Cura: Um gene contra o câncer

Flávio de Carvalho

Na dramática batalha que os pesquisadores movem ao câncer, mesmo uma terapia que signifique uma sobrevida de poucos anos para pacientes costuma ser comemorada como uma vitória da ciência. Acostumados a garimpar essas migalhas misericordiosas como se fossem uma concessão do destino, alguns cientistas depararam há dois anos com uma novidade tão diferente e tão recompensadora que, em vez de comemorar, preferiram adotar uma atitude de cautela. Equipes independentes de pesquisadores, nos Estados Unidos, Japão e França, conseguiram a proeza de curar, ainda que em laboratório, alguns tipos de tumores relativamente raros, que têm em comum o fato de vitimar principalmente crianças.

Um deles é o tumor de Wilms, que ataca os rins. A doença é mortal e não atinge adultos. O outro é o retinoblastoma, comparativamente mais comum que o tumor de Wilms, que atinge uma em 20 mil crianças. Em laboratório, a taxa de cura, segundo apuraram os ressabiados cientistas, foi de 100 por cento. Um dos artigos que comunicaram a descoberta à comunidade científica, publicado na revista americana Science, foi taxativo. “A habilidade das células cancerosas em formar tumores foi completamente suprimida”, diz o artigo, assinado por cinco importantes oncologistas. A cura por enquanto, está restrita a um tipo muito especial de paciente – os ratos pelados que os cientistas usam em suas experiências.

Mas os resultados foram tão bons que deram origem a toda uma nova teoria sobre o câncer, algo completamente impensável há uma década. “Descobriram onde fica o freio da doença”, resume o médico paulista Ricardo Brentani, diretor do Instituto Ludwig de Pesquisas sobre o Câncer. De fato, os cientistas costumam comparar a doença a um carro cujo acelerador calcado até o fundo emperrou, produzindo células tumorais a uma velocidade descontrolada. Para entender o porte da descoberta é preciso focalizar a teoria usual sobre o câncer, quando um embrião é formado a partir da fecundação de um óvulo por um espermatozóide, tem início um processo alucinado de multiplicação. Graças a esta, uma única célula embrionária fabricará os quase 100 trilhões de células de um humano adulto.

Esse período de multiplicação ultra-rápido depende da ativação de genes especiais. Estes codificam a produção das proteínas, que irão funcionar como uma espécie de chave que liga o mecanismo de reprodução das células. Assim, as células que vão compor os pulmões, por exemplo, proliferam até o órgão ficar completo. Então, misteriosamente, o gene que comanda o processo é desligado. Passada a adolescência, a maioria daqueles genes entra em rigoroso repouso, do contrário as pessoas continuariam a crescer indefinidamente. Apenas alguns dos genes que controlam a multiplicação de células permanecem funcionando de maneira intermitente. É o caso dos responsáveis pela formação de células novas da pele. Mesmo assim, porém, eles apenas são acionados quando recebem a informação de que há um ferimento a cicatrizar.

Pois bem. O câncer, segundo a teoria mais difundida, aparece quando uma mutação, causada por radiação, por vírus ou por substâncias agressoras, como o tabaco, aciona os genes que deveriam estar desligados. Em 20 por cento dos casos, acredita o pesquisador Palmer Beasley, da Universidade do Texas, o câncer é induzido quando o vírus introduz seu material genético na bagagem genética da vítima, seu DNA. Essa é a primeira etapa que leva à moléstia. Uma segunda ou terceira mutação, que podem ser causadas por radiação ou por substâncias cancerígenas, desencadeiam a doença, formando então tumores e produzindo a metástase, fase em que o câncer se espalha pelo organismo.

Os genes que permitem a metamorfose de um embrião num ser completo são, ironicamente, fonte tanto da vida quanto da morte. Cientistas denominaram alguns desses fragmentos do código genético oncogenes (do grego onkós, tumor, e gene, origem). Para tentar descobrir a causa de um câncer, os pesquisadores rastreavam o funcionamento dos oncogenes a fim de entender que seqüência de mutações ou agressões químicas podia ligá-los fora de hora. O postulado fundamental dessa teoria era, portanto, de que na raiz de todo câncer existe sempre um gene funcionando em regime de superaceleração.

Já foram isolados cerca de sessenta oncogenes. Todos eles têm uma composição química basicamente similar à dos genes normais de células saudáveis. Suspeita-se que esses genes sadios são os precursores dos oncogenes: é preciso ocorrer uma mutação para que eles transformem uma célula normal numa célula cancerosa. Por isso, em seu estado normal, tais genes começaram a ser chamados proto-oncogenes. As células humanas contêm cerca de 100 mil genes, mas menos de cem parecem ser proto-oncogenes, quer dizer, genes com potencial oncogênico.

Há pouco mais de quatro anos, no entanto, deu-se o passo que mexeu com essa concepção. Cientistas descobriram que certos tipos de câncer apareciam quando alguns genes estavam desligados. Isso aparentemente demolia a hipótese de a doença originar-se de um acelerador emperrado. O retinoblastoma é o primeiro tipo de câncer associada, não à presença, mas à ausência de um gene, que deveria estar situado no cromossomo número 13. Esse gene que faltava foi designado no primeiro momento antioncogene, embora alguns cientistas não gostem do nome. “Prefiro chamá-los genes supressores do crescimento”, diz pesquisador americano Robert Weinberg, professor de Biologia no Massachusetts Institute of Techonology, o MIT.

Weinberg é autoridade no assunto. Ele foi o primeiro cientista a clonar, isto é, a obter uma cópia completa de um oncogene, no fim da década de 70, pelo que é permanente candidato ao Prêmio Nobel. Weinberg briga agora pela primazia da clonagem de um gene supressor do crescimento, ou antioncogene, na linguagem mais leiga, que acabou prevalecendo mesmo entre os pesquisadores. A equipe liderada por Weinberg, que inclui os cientistas Thaddeus Dryja e Stephen Friend, conseguiu em 1986 clonar o gene associado ao retinoblastoma, cujo mecanismo de proliferação é idêntico ao fim tumor de Wilms. Mas, quando aquela doença for banida, outros pesquisadores também precisarão ser citados no rol dos vitoriosos. Será uma façanha merecedora de fogos de artifício. O retinoblastoma, de fato, é uma doença especialmente dramática. Os maias, mais de 1500 anos antes que o primeiro espanhol desembarcasse na América, já produziam esculturas mostrando o padecimento que a moléstia causa: o tumor espalha-se pela cabeça da criança até matá-la.

Mas somente por volta de 1800 os médicos começaram a operar esse câncer. Eram tentativas desesperadas e nunca bem-sucedidas. Pois, além de não existir anestesia, a operação se fazia quase sempre quando o câncer já estava em fase de metástase.

A descoberta do clorofórmio no século XIX e o aparecimento de aparelhos oftalmológicos cada vez mais preciosos permitiram os primeiros diagnósticos precoces e algumas curas. Portadores de retinoblastoma já podiam chegar à idade adulta, embora pagando o preço terrível da retirada dos olhos. Outro passo importante no combate à doença foi dado pelo médico brasileiro Hilário de Gouveia em 1886. Ele foi o primeiro a perceber a natureza hereditária desse câncer: um paciente seu, cujo olho fora removido na infância, sobreviveu e teve três filhos – todos vitaminados também pela doença.

O grande salto para o entendimento do retinoblastoma só ocorreria porém 85 anos mais tarde. Alfred Knudson, atualmente pediatra do Centro de Câncer de Fox Chase, na Filadélfia, Estados Unidos, foi quem, em 1971, determinou a seqüência de mutações genéticas que conduzem à doença. Ele concluiu que o câncer requeria duas mutações genéticas diferentes. Uma criança, cujo pai ou cuja mãe tivesse tido o câncer, teria uma chance de 50 por cento de herdar um gene mutante nos cromossomos recebidos desse genitor. Logo, teria uma predisposição genética à enfermidade. Mas essa mutação poderia ser neutralizada pelo gene correspondente, normal, nos cromossomos herdados do genitor sadio. O câncer só ocorria se o gene saudável numa célula da retina sofresse uma mutação. Por outro lado, uma criança sem antecedentes familiares de retinoblastoma teria de sofrer duas mutações genéticas separadas numa mesma célula da retina.Webster Cavenee, Ray White e Brenda Gallie, que naquela época trabalhavam no Hospital da Criança em Toronto, Canadá, foram por sua vez os primeiros a afirmar que esse tipo de câncer é causado por uma chave biológica desligada – e não, como em todos os casos estudados até então, por uma chave travada na posição ligada. Foram eles também que descobriram a posição aproximada do gene, no cromossomo 13. Começou então uma das mais acirradas corridas científicas da atualidade. Webster Cavenee, Robert Weinberg, Thaddeus Dryja e outra equipe da Universidade da Califórnia, cada qual de seu lado, trabalharam dia e noite para clonar o gene que faltava no cromossomo 13. O time de Weinberg ganhou a disputa por questão de semanas, publicando seu trabalho na revista inglesa Nature, em agosto de 1986.

O desafio passou a ser outro: descobrir como o antioncogene previne o câncer quando funciona direito e como favorece o câncer, agindo em sintonia com os pérfidos oncogenes, quando funciona mal. Enquanto isso, a idéia de comparar um sistema biológico a um sistema eletrônico equipado com chaves de liga/desliga, ou seja, controles que aumentam ou diminuem o volume da reprodução celular, tem sido uma metáfora muito útil aos cientistas. Todas as células têm em sua memória genética, o DNA, gravações químicas como se fossem discos ou fitas com informações para o organismo fazer tudo o que necessita. Essas gravações contêm, por exemplo, as receitas para a produção de proteínas ou para a realização de funções, como dividir-se, amadurecer, especializar-se e morrer.

No entanto, a maioria desses genes fica bloqueada – isto é, desligada – a maior parte do tempo. É isso que diferencia uma célula do pulmão de outra da pele. Cada uma delas tem ligados apenas os genes de que precisa ou, como dizem os biólogos moleculares, elas expressam apenas as substâncias e funções que lhes são próprias. Se o organismo fosse um disco, cada tipo de célula só poderia tocar algumas faixas escolhidas – do contrário haveria uma cacofonia biológica indescritível. Nesse sentido, aponta o pesquisador Ricardo Brentani, um dos maiores enigmas da Medicina atualmente consiste em saber por que uma célula não está fazendo alguma coisa em dado momento, ou por que alguns de seus genes precisam esta desligados para ela ser normal.

“Todas as células podem se dividir, mas não o fazem. Primeiro, têm de adquirir maturidade para tal”, observa Brentani. “Mesmo assim, nem todas as células maduras se dividem. Substâncias chamadas fatores de crescimento têm de ativá-las. Depois de divididas, elas podem continuar nesse processo, mas nem sempre o fazem”. O sistema biológico, segundo o pesquisador, tem trancas de segurança a cada etapa da execução de suas funções justamente para evitar o crescimento desordenado – o câncer. Por isso, saber por que as células não fazem coisas é tão importante quanto saber o que fazem.

No ano passado, os cientistas alcançaram progressos no entendimento de como funcionam aqueles interruptores moleculares. Eles obviamente não vêm com pinos ou contatos. O gene na posição ligada, por exemplo, pode ocorrer quando a molécula do DNA, enrola como um novelo compacto, abre-se e deixa exposta uma de suas regiões. Além disso, em geral é preciso que um tipo especial de proteína vá se grudar nas proximidades ou no começo da mensagem genética. No DNA estão gravados em seqüência algo como 100 mil genes, todos separados por intervalos, da mesma maneira que as músicas num disco. Para tocar determinada música é preciso colocar a agulha na respectiva faixa.

No caso do DNA, algumas moléculas cumprem essa função assinalando o começo do gene. A partir daí é feita uma cópia chamada RNA mensageiro, que então emigra do núcleo para ser executada. A agulha biológica seria um orgânulo da célula chamada ribossomo, que vai lendo as instruções do RNA. Enquanto na eletrônica os sinais lidos pela agulha vão para o amplificador, nos aparelhos biológicos o ribossomo os passa para uma substância chamada RNA de transferência, que sai caçando dentro da célula os aminoácidos, os tijolos básicos usados na construção de todas as proteínas. Juntados os tijolos na forma correta pelo ribossomo, a proteína resultante equivale à música reproduzida no alto-falante. Assim como no amplificador existem controles de volume, o DNA também conta enzimas que aceleram a produção das proteínas – ou, no dizer dos cientistas, aceleram a expressão dos genes.

O que acontece quando o toca-discos está muito perto do alto-falante, com um dos volumes muito alto? O sinal de saída é introduzido de novo na agulha, formando um círculo vicioso que se manifesta num apito estridente ou num ronco que podem até queimar as caixas acústicas. O câncer também pode ser entendido como um gene que está se expressando descontroladamente por falta de um supressor que o desative, assim como basta baixar o volume para acabar com a realimentação dos amplificadores. Os genes supressores funcionariam, por assim dizer, diminuindo o “volume” ou a atividade dos oncogenes.

“O homem está apenas começando a arranhar o verniz desses mistérios”, comenta o oncologista Drauzio Varela, do Hospital do Câncer, de São Paulo. “Mas agora pelo menos já temos uma idéia geral de onde procurar as respostas. Ele dá um exemplo: “Antes não tinhamos a menor idéia por que, entre dois indivíduos que fumam a mesma quantidade de cigarros, têm a mesma compleição e seguem a mesma dieta, um desenvolve o câncer de pulmão e outro não. Imagino que a médio prazo poderemos ter diagnósticos genéticos que detectem numa pessoa aqueles genes superativados, permitindo o tratamento da doença antes mesmo que ela se manifeste.”

A briga pela glória da descoberta do antioncogene, que levou à criação de uma nova teoria sobre o câncer, ainda vai longe e envolve muitos personagens. Mas acima de tais desentendimentos paira a concordância de que o feito é espetacular. “Essa descoberta dispensa adjetivos”, diz o biólogo molecular Ray White, atualmente na Universidade de Utah, Estados Unidos, “pois é o primeiro gene dessa espécie que está claramente envolvido no câncer humano. Sobre isso não há nenhum ‘talvez’, ‘mas’, ou ‘se’ ”, comenta White, um dos pesquisadores derrotados por Weinberg na corrida da clonagem. O isolamento do gene é o primeiro passo no longo caminho da cura clínica, o que pode demorar ainda bons dez anos, mesmo ao ritmo em que a ciência anda hoje em dia.

De todo modo, a meta é identificar a propensão ao retinoblastoma na mãe, evitando que a doença seja passada ao filho. “Imagino que vamos poder tratar uma gestante para impedir que o filho adquira o câncer”, aposta David Abramson, professor de Oftalmologia da Universidade de Cornell. Tão confiante ele está que até já deu nome à substância preventiva – retinorevert. Esse agente clínico terá a incumbência de ativar o antioncogene cuja omissão acarreta o câncer. Até agora três tipos de câncer aparecem comprovadamente devido à ação defeituosa de antioncogenes. (Além do retinoblastoma, nos olhos, e o tumor de Wilms, nos rins, há o tumor ductal, nos seios.) Mas os pesquisadores suspeitam que os antioncogenes têm a ver com todas as patologias cancerosas.

“Para cada oncogene deve haver um gene supressor”, pensa o brasileiro Ricardo Brentani, do Instituto Ludwig. A descoberta é uma peça essencial no quebra-cabeça que a ciência vem montando. Sabia-se que o tiro de largada para o aparecimento da doença são as mutações que ativam um oncogene. Agora mais uma etapa foi adicionada. Ou seja, se a nova teoria estiver certa, para que a doença se manifeste é preciso ao mesmo tempo que o antioncogene, o freio da doença, esteja desativado. O mais animador dessa teoria é que o antioncogene parece ser dominante sobre seu rival. Três equipes, trabalhando cada qual por si, no Japão, França e Estados Unidos, conseguiram demonstrar que isso é verdade mediante uma experiência relativamente simples de fusão de células.

Primeiro os pesquisadores injetaram num rato células cancerosas que inevitavelmente fazem a doença aparecer em algumas semanas. Comprovado que essas células induzem o câncer, algumas delas foram separadas e em seus núcleos se injetou o gene supressor ou antioncogene que faltava. Reinjetadas em cobaias, as células não mais provocaram a doença, demonstrando que o gene supressor freou o oncogene. Na mais espetacular das três experiências, a equipe do médico Yoji Ikawa, do Instituto de Físico-Química de Tsukuba, no Japão, conseguiu curar uma cultura de células cancerosas de ratos introduzindo nelas genes humanos. O pedaço de DNA humano que possibilitou a cura das células do rato doente foi batizado de K rev 1.

As fotos liberadas pela equipe japonesa mostram claramente que as células cancerosas de rato, chamadas 3T3, se multiplicam de maneira anárquica, deformam-se e estendem filamentos. Além disso, os núcleos das células doentes quase se fundem. Depois do tratamento, as células voltam a se reproduzir normalmente, readquirindo a forma sadia. A terapia com que os cientistas sonham abre as portas de uma nova Medicina. Eles imaginam introduzir no organismo os genes supressores alojados em vírus modificados geneticamente. Estes seriam usados em seguida para infectar – dessa vez no bom sentido da palavra – o portador de câncer. Portanto, a principal conseqüência dessa virose artificial seria a supressão do câncer. Isso, torcem os cientistas, talvez comece a acontecer já na próxima década.

Para saber mais:

Genética é destino

(SUPER número 10, ano 8)

O inimigo em ação

Em 1909, apenas onze anos após a descoberta dos vírus, era natural que o patologista americano Francis Peyton Rous temesse cair em descrédito por suspeitar que causassem os imensos danos do câncer. Assim, em seu estudo pioneiro, Rous usou o termo “agente de tumor”. Hoje, porém, os cientistas não temem afirmar, com todas as letras, que os vírus induzem indiretamente 20 por cento dos casos de câncer. E tratam de saber como esses hóspedes indesejáveis levam as células do organismo literalmente ao mau caminho. Três vírus são relacionados a tumores: o papiloma de certas verrugas, aos cânceres genitais; o Epstein-Barr do herpes, aos linfomas e ao câncer de faringe; e o da hepatite B, ao câncer de fígado.

Um trabalho americano mostrou que em células cancerosas do útero é comum encontrar um gene do vírus papiloma em forma ativa, isto é, ordenando a produção de determinada proteína. Essa proteína, feita conforme a receita do DNA do vírus, se liga a outra, produzida por um gene supressor do crescimento. A combinação das proteínas poderia neutralizar a ação do antioncogene, levando à multiplicação celular desenfreada típica do câncer. O vírus de Epstein-Barr também deixa um gene ativo nas células que invade.

Segundo uma pesquisa, a proteína desse gene tem uma estrutura perfeita, em teoria, para se unir às substâncias que fazem as células crescer, servindo de máscara para enganar os supressores que a mesma célula produz quando não é hora de se dividir. Já o DNA do vírus da hepatite B, de acordo com os pesquisadores do Instituto Pasteur, em Paris, nem sempre precisaria fabricar proteínas para disparar o câncer: às vezes, basta inserir-se no material genético da célula do fígado, desde que haja por perto um oncogene – este seria ativado pelo intruso. O vírus da hepatite B parece ter ainda outra estratégia: implantando-se o seu DNA em células de ratos, estas se dividiram para suportar o acúmulo de proteínas fabricadas por ordens do gene estranho.

L.H.O.

Como aparece e como pode se interrompido o processo do câncer

1 – Como a agulha de um toca-discos que encosta no início de uma determinada faixa, a molécula marcadora gruda no trecho do RNA próximo ao começo do gene. Aproxima-se então um ribossomo, orgânulo da célula que faz a leitura do RNA assim como a agulha lê os sulcos de um disco

2 – Como se fosse o puxador de um zíper, o ribossomo entra em contato com o RNA

3 – À medida que desliza ao longo do RNA, o ribossomo instrui os RNAs de transferência para que achem nas células os aminoácidos que correspondem à seqüência indicada, a fim de formar a proteína desejada

4- Essa proteína mandará as células dividirem-se. Se o interruptor inicial estiver travado em “liga”, o processo não pára: é o câncer

5 – O processo pode ser interrompido quando um antioncogene produz uma proteína que anula aquela proteína produzida pelo oncogene

6 – Desconfia-se que o antioncogene também poderia produzir travas que grudassem no começo do oncogene, impedindo sua expressão em RNA

Terapia genética

Um vírus modificado pela Engenharia Genética infecta a célula cancerosa com seu DNA, no qual os cientistas inseriam exatamente aquele antioncogene que falta ao portador do câncer. Dessa virose benigna o principal sintoma será o fim do câncer.

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