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Ciência

A cidade do Botox

Westport é um lugar minúsculo, de 6 mil habitantes, no extremo oeste da Irlanda. Teve piratas, milagres, guerra civil. Até encontrar sua grande vocação: diluir e engarrafar o veneno mais potente que existe.

Texto: Bruno Garattoni, de Westport | Ilustração: Leonardo Yorka | Design: Juliana Krauss

Em algum ponto do século 5, ninguém sabe ao certo quando, Patricius nasceu na Bretanha, então parte do decadente Império Romano do Ocidente. Era de classe média alta e levou uma vida tranquila até os 16 anos, quando os piratas irlandeses chegaram. Atacaram, pilharam, queimaram tudo – e raptaram Patricius. Após seis anos trabalhando como escravo, o rapaz fugiu e começou a perambular pregando o cristianismo. No ano 441, cismou de ficar 40 dias no topo de uma montanha (queria imitar o profeta Moisés e seu jejum no Monte Sinai). A história o transformou em Saint Patrick: o santo nacional da Irlanda, a quem os cristãos atribuem milagres como transformar um cajado em árvore e expulsar as cobras do país. O morro foi batizado de Monte Patrick, e se tornou sagrado.

Ele é a última coisa que você vê, pela janela, antes de entrar na área mais restrita da fábrica mais controlada do mundo. Trata-se de um complexo que pertence à empresa farmacêutica Allergan, e tem 1.300 funcionários – 25% de toda a população de Westport, onde estamos, a 5 km do Monte Patrick. A planta fica dentro da cidade (mora gente do outro lado da rua), e de fora não chama muito a atenção. Não tem portões pesados nem cerca elétrica, e só dois guardas na portaria. Mas é responsável por diluir e engarrafar o veneno mais potente já inventado ou conhecido pelo homem: a toxina botulínica.

Os 700 músculos do seu corpo têm funções diferentes, mas funcionam do mesmo jeito: quando você decide fazer algum movimento, o corpo libera um neurotransmissor chamado acetilcolina, que vai até os músculos envolvidos e faz com que eles se contraiam. Mas uma toxina produzida pela bactéria Clostridium botulinum tem o poder de interromper esse processo. O veneno impede a ação da acetilcolina e paralisa os músculos do corpo. A substância foi descoberta em 1895 pelo cientista belga Emile van Ermengem, que a encontrou num presunto estragado – o alimento havia matado três pessoas, por parada cardiorrespiratória, e intoxicado outras 31. Durante a Segunda Guerra Mundial, o centro de pesquisas militares Fort Detrick, no Estado de Maryland (EUA), desenvolveu técnicas para cultivar a bactéria, extrair e purificar a toxina botulínica, com a intenção de usá-la como arma biológica. Isso acabou não acontecendo, e ainda bem. Um grama da toxina, o equivalente à ponta de um lápis, seria suficiente para matar mais de 1 milhão de pessoas (1). Para que isso ocorresse, a dose teria de ser dispersada na atmosfera de maneira uniforme, o que na prática é difícil (a gravidade vai puxando as moléculas da toxina para o chão). Mas dá uma ideia do grau de periculosidade da substância.

1.Botulinum Toxin as a Biological Weapon: medical and public health management. American Medical Association, 2001.

Ela ficou meio esquecida até a década de 1980, quando o oftalmologista Alan Scott foi apresentado ao cientista Ed Schantz, que havia trabalhado em Fort Detrick. O primeiro estava procurando novos tratamentos para o estrabismo, e o segundo tinha a solução – depois de sair do Exército, se instalou na Universidade de Wisconsin, onde continuou discretamente suas pesquisas sobre a toxina (a pretexto de entendê-la melhor para evitar a contaminação de alimentos industrializados). Scott teve a ideia de injetar quantidades minúsculas da substância nos músculos oculares dos pacientes para relaxá-los e curar o estrabismo. Deu certo, e ele resolveu patentear o negócio: batizou a toxina hiperdiluída de Oculinum. Em 1987, o dermatologista canadense Alastair Carruthers percebeu que a toxina tinha um efeito secundário e positivo: as injeções eliminavam rugas (de forma completamente segura, que fique claro). De olho nisso, a empresa americana Allergan comprou a invenção de Scott, em 1991, e deu a ela um nome mais chamativo: Botox.   

Naquela época, a Allergan fabricava colírios e fluido para lentes de contato, e já tinha a fábrica na Irlanda – que foi aberta em 1977, com apenas 25 funcionários. Westport é um lugar distante (para chegar aqui é preciso atravessar toda a Irlanda, rodando 250 km desde Dublin, por uma estradinha estreita), mas a empresa foi atraída por duas vantagens. Já existia uma fábrica, que havia sido construída pelo governo local para atrair empresas estrangeiras, e a Irlanda estava dando isenções tributárias para quem se instalasse aqui. Nas décadas seguintes, o país se tornou um verdadeiro paraíso fiscal, reunindo dezenas de multinacionais – que mantêm fábricas ou escritórios aqui, e por isso chegam a pagar apenas 2,5% de impostos sobre o lucro (contra 18% na Inglaterra, por exemplo). As sedes europeias da Apple, do Google e do Facebook ficam na Irlanda, que recebeu US$ 277 bilhões em investimento de empresas americanas entre 1990 e 2015 – mais do que China, Índia, Rússia e Brasil somados.

Esse foi o caso, também, da Allergan. Não será mais. Em 2019, após se fundir com o laboratório americano AbbVie, criando a quinta maior empresa farmacêutica do mundo, ela anunciou que irá transferir sua sede fiscal de volta para os EUA. É que a sede da AbbVie (uma spinoff do laboratório Abbott) fica lá. Mais precisamente em Delaware, o Estado americano onde menos se paga imposto. Outro paraíso fiscal que reúne, no papel, mais de 1 milhão de empresas. Mas a fábrica continuará aqui, na Irlanda. Ela produz todo o Botox do mundo, e está sendo ampliada: recentemente ganhou uma nova ala, que se chama Biologics 2 e custou US$ 160 milhões.

Depois de atravessar um anel externo com dezenas de mesas, que parece um escritório qualquer, encontro uma porta muito mais grossa e pesada que o normal. Dela para a frente, não é permitido filmar nem fotografar. Porque aqui dentro estão os segredos que transformaram o veneno mais potente do mundo num dos produtos mais lucrativos da indústria farmacêutica – só o Botox, sem contar seus concorrentes (mais sobre eles daqui a pouco), rende mais de US$ 3 bilhões por ano.

A toxina botulínica é uma arma biológica incrivelmente letal. Mas foi descoberta de modo prosaico: num pedaço de presunto.
A toxina botulínica é uma arma biológica incrivelmente letal. Mas foi descoberta de modo prosaico: num pedaço de presunto. Leonardo Yorka/Superinteressante
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"Uma coisa meio James Bond"

Entro numa espécie de labirinto, com paredes de concreto e outras portas de aspecto levemente ameaçador, até chegar a um corredor com paredes de vidro, que serpenteia por dentro da linha de produção. Ela é dividida em compartimentos, como se fossem salas, de tamanhos cada vez maiores. Na primeira há uma airlock, câmara que impede a entrada ou saída de ar e é conectada ao ambiente externo por uma pequena abertura. É por ali que a toxina entra? A empresa evita dar detalhes. “Envolve um avião particular, guardas armados, uma coisa meio James Bond?”, questiona o biólogo inglês Mark Chaplin, diretor de educação médica da empresa. Ele não responde à própria pergunta; apenas sorri, dando a entender que sim. A função de Chaplin é treinar dermatologistas e médicos de outras especialidades no uso do Botox. Ele está na Allergan há 16 anos, e começou a usar a toxina no próprio rosto bem antes que isso se tornasse um hábito comum. “Quando eu ia a uma festa, as pessoas me tratavam como se eu fosse o Mick Jagger”, diz. Falante e piadista, Chaplin destoa do perfil cauteloso e sisudo dos profissionais da indústria farmacêutica. Ele é um dos poucos funcionários da Allergan que conhecem em detalhes o processo de fabricação do Botox – e parece estar se segurando para não revelar certas coisas. “O Mark provavelmente falou demais sobre o transporte [da toxina]”, resmunga Paul Coffey, vice-presidente da empresa, alguns minutos depois.

A toxina botulínica é produzida nos EUA, num laboratório cuja localização só a Allergan e o governo americano conhecem. Algumas vezes por ano (a empresa não diz quantas), uma pequena quantidade da toxina é transportada de avião até a Irlanda. Ela chega aqui pura, altamente concentrada, na forma líquida: mais segura, pois não é volátil.

O papel da fábrica é fazer uma diluição extrema, que chega a patamares quase homeopáticos, transformar o produto num pó branco, e engarrafá-lo (antes de aplicar a toxina, no consultório, o médico mistura esse pó com soro fisiológico, num processo que Chaplin compara a “fazer café”). Lidar com a toxina botulínica em pó, e em escala industrial, é delicado – um vazamento poderia ter consequências catastróficas. Por isso, todo o segundo andar da fábrica é preenchido por uma gigantesca bateria de bombas, filtros e sistemas de recirculação de ar. Ela faz o mesmo barulho de um avião decolando, só que mais baixo, e têm a função de monitorar e controlar todo o ar da fábrica – que realiza 10 mil verificações ambientais por semana, para se certificar de que não houve nenhum vazamento.

Cada ampola do produto contém apenas 5 nanogramas (bilionésimos de grama) da toxina. Isso significa que toda a produção de Botox acumulada desde 1994, cerca de 100 milhões de ampolas, totaliza apenas 0,5 grama do veneno. Mas essa é a quantidade que saiu da fábrica, não a que entrou – que pode ser bem maior, já que os processos de filtragem, diluição e liofilização (transformação em pó) da toxina provavelmente acarretam a destruição de parte dela. Essas etapas são segredos industriais, que a empresa não revela – nem me deixa ver. Sigo a linha de produção e só reencontro a toxina alguns metros à frente, quando ela já está sendo engarrafada e embalada por uma longa fileira de robôs, que injetam o produto nas ampolas e as empacotam em ritmo frenético: só nesta linha de produção, são 24 mil garrafinhas por hora, uma a cada 0,15 segundo.

Algumas amostras da toxina são levadas para o laboratório de análises biológicas, no mesmo prédio, onde cientistas testam a pureza (e a potência) da substância. Quando a fábrica começou a produzir Botox, em 1994, isso era feito com cobaias vivas – e sempre terminava com a morte dos pobres camundongos. “Nós gastamos dez anos, e US$ 65 milhões, para desenvolver um método que usa células cultivadas em laboratório”, diz Chaplin, agora mais sério. Os pesquisadores também tentam encontrar novas aplicações para o Botox, que hoje é usado para 30 outras coisas além de apagar rugas, como evitar espasmos musculares graves (causados por AVC), aliviar enxaqueca persistente e interromper casos de fibrilação atrial (um tipo de arritmia). Ao mesmo tempo, a empresa desenvolve produtos como um Botox em creme, que já está sendo testado em humanos. Ele não é eficaz contra rugas, pois não consegue paralisar os músculos do rosto, mas poderá tratar hiperhidrose (transpiração excessiva) e acne severa. A Allergan pretende lançar 25 novos produtos ou tratamentos nos próximos cinco anos.

Seja como for, a empresa corre o risco de perder sua galinha dos ovos de ouro. E isso tem a ver com um elemento basal de Westport: os piratas.

A fábrica de Westport produz todo o Botox do mundo: são 100 milhões de ampolas desde 1994.
A fábrica de Westport produz todo o Botox do mundo: são 100 milhões de ampolas desde 1994. Leonardo Yorka/Superinteressante
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O Botox coreano - e uma tribo na Justiça

Grace era uma mulher que não tinha medo de ninguém, e com razão. Sua dinastia, os Ó Máille (em inglês, O’Malley), dominava o oeste da Irlanda há quase oito séculos. Eles eram comerciantes e piratas implacáveis, que fundaram Westport e transformaram a vila no centro de seus vários negócios: além de comprar e vender mercadorias na Europa, os O’Malley saqueavam navios e forçavam pescadores ingleses a pagar tributos. Quando o conflito com a Inglaterra apertou, Grace ofereceu três navios e 200 soldados “de presente”, como trégua – mas, ao mesmo tempo, continuou a pilhar os navios ingleses. Em 1593, a Inglaterra capturou dois filhos de Grace. Ela foi buscá-los direto com a rainha Elizabeth 1a, sem se curvar na presença da monarca (e, diz a lenda, tendo levado uma faca para o encontro). Após a morte de Grace, em 1603, os ingleses foram ampliando seu poder sobre a Irlanda, que acabou brutalmente dominada – durante a Guerra dos Três Reinos, que durou de 1639 a 1651, quase 30% dos irlandeses foram mortos. 

Eles só teriam forças para desafiar novamente a Inglaterra em 1919, quando um grupo civil que se intitulava Exército Republicano Irlandês (IRA) começou a organizar emboscadas contra tropas inglesas, incluindo duas na região de Westport. O conflito terminou em 1921, com a divisão do país em dois: a Irlanda do Norte, independente, e a Irlanda, parte do Reino Unido. O IRA voltou a realizar ataques nos anos 1970, mas acabou entregando as armas e indo para a política. Seu partido, o Sinn Féin (“nós mesmos”, em irlandês), foi o mais votado nas eleições parlamentares de 2020 após defender a reunificação e independência da Irlanda. Um de seus simpatizantes é o flautista Matt Molloy, dono do principal pub de Westport, que se orgulha de abrir, com música ao vivo, 363 dias por ano. O bar só não funciona no Natal e, justamente, na Good Friday: data do acordo de paz entre o IRA e a Inglaterra, assinado em 1998.

Hoje Westport não tem guerra civil, mas ainda tem pirataria – dirigida a seu maior tesouro. Em 2013, a Allergan se associou à Medytox, empresa farmacêutica que comercializa a toxina botulínica na Coreia do Sul. A parceria correu bem por alguns anos até que outra empresa coreana, a Daewoong, lançou um concorrente do Botox: ele se chama Jeauveau, e recebeu a aprovação da FDA no ano passado. A Allergan não gostou, foi à Justiça acusar a outra empresa de pirataria. Segundo ela, um funcionário da Medytox teria levado segredos industriais, e uma amostra roubada da toxina (que poderia ser analisada e copiada), para a Daewoong. O processo está sendo julgado pela International Trade Commission (ITC), uma corte de arbitragem sediada nos EUA, e teve uma reviravolta inacreditável. Em 2019, o juiz David Shaw determinou que o único jeito de saber se a Daewoong estava ou não pirateando a Allergan seria obrigar ambas as empresas a revelarem o processo de produção de suas respectivas toxinas. Ou seja, exatamente o que a fabricante do Botox menos quer. O vazamento dessas informações poderia ser catastrófico para a empresa, pois abriria caminho para o surgimento de uma série de novos clones do Botox (que mais laboratórios aprenderiam a fabricar).

A Allergan recorreu da decisão e aguarda o veredicto final, que estava previsto para 5 de junho – mas, por conta da pandemia, ficou para novembro. Em 2017, aliás, a empresa ficou famosa por uma manobra jurídica sem precedentes. Ela corria risco de perder a patente do colírio Restasis, que é usado para tratar casos graves de secura ocular. Acontece que esse colírio nada mais é do que uma solução com 0,05% de ciclosporina, um anti-inflamatório imunossupressor que é usado desde os anos 1980 e já entrou na lista de medicamentos genéricos. Vários fabricantes de remédios foram à  Justiça dos EUA para quebrar a patente do Restasis, e poder lançar versões genéricas do colírio (que custa US$ 700 por mês de tratamento). Então a Allergan transferiu a patente para uma tribo indígena: os Mohawk da reserva de Saint Regis, no Estado de Nova York.

Para não perder a patente de um colírio, o fabricante teve uma ideia radical: dar a fórmula dele de presente a um povo indígena.
Para não perder a patente de um colírio, o fabricante teve uma ideia radical: dar a fórmula dele de presente a um povo indígena. Leonardo Yorka/Superinteressante

Pela lei americana, os índios têm um certo grau de imunidade jurídica, e isso inclui seu patrimônio. Ao dar as patentes de presente para os Mohawk, a Allergan evitou que elas fossem quebradas. Passou a licenciar o colírio dos índios, e pagar US$ 15 milhões em royalties anuais para eles. Uma migalha perto do faturamento do Restasis, que passa de US$ 1 bilhão por ano.

O caso gerou escândalo, atraiu a atenção da mídia e do Congresso dos EUA, onde quatro senadores divulgaram uma carta exigindo explicações da empresa. “A carta dos senadores é incorreta quando diz que houve uma tentativa de proteger [a patente do Restasis]”, declarou o executivo Brent Saunders, CEO da Allergan na época. “É o contrário.”

A Suprema Corte dos EUA não concordou com isso, e em 2019 anulou o acordo entre os nativos e a Allergan, abrindo caminho para os colírios genéricos (o primeiro deles, fabricado pelo laboratório Teva, já foi lançado no Canadá, mas ainda não está disponível nos EUA).

Saunders pode não ter conseguido o que queria, mas ganhou tempo: retardou o lançamento dos colírios genéricos, prolongando o faturamento bilionário da Allergan. Também não descuidou de si próprio. Em 2019, prevendo o que poderia acontecer após a fusão com a AbbVie (que é maior, e por isso irá assumir a chefia da nova empresa), aprovou um planejamento orçamentário bastante generoso – pelo qual receberia US$ 38,7 milhões ao sair da Allergan. Acabou, de fato, perdendo o posto (foi substituído por Rick Gonzales, da AbbVie), mas deve estar sorrindo de orelha a orelha. E, provavelmente, sem pés de galinha: em 2015, ao ser empossado na Allergan, ele recebeu suas primeiras injeções de Botox, na frente de 800 funcionários. “Minha esposa disse que ficou muito bom”, declarou na época.

Em Westport, por outro lado, ninguém liga para as rugas: na cidade, onde metade da população tem mais de 40 anos, nenhuma clínica aplica Botox.

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