Inimigo íntimo: quando seu corpo se volta contra você

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O sistema imunológico é uma obra-prima da evolução. Você só existe, e está vivo, graças a ele. Mas esse aliado também pode detonar síndromes autoimunes, agravar infecções virais e desencadear a temível tempestade de citocinas – que está por trás dos casos mais graves de Covid-19.

Texto Bruno Garattoni, Laura Segovia Tercic e Reinaldo José Lopes
Ilustração Thobias Daneluz
Design Juliana Krauss

Se você pegar coronavírus, duas coisas podem acontecer. O seu sistema imunológico acionará um mecanismo chamado hipermutação somática, em que as pontas dos anticorpos sofrem modificações aceleradíssimas, 1 milhão de vezes mais rápidas que as mutações no resto do organismo, até chegar a um formato que se encaixe perfeitamente ao Sars-CoV-2, neutralizando-o. Dessa forma, a infecção será contida, e você sobreviverá a ela sem nada além de uma perda temporária de olfato. Mas dependendo de alguns fatores, como idade, a presença de comorbidades (diabetes, pressão alta, obesidade e outras), a quantidade e a variante de vírus que você pegou e fatores genéticos ainda pouco compreendidos, o desfecho pode ser outro.

O corpo não conseguirá frear o coronavírus, que continuará se replicando – e uma semana após ser infectado, em média, você começará a sentir falta de ar. O organismo vai tentar desesperadamente combater o vírus, enviando cada vez mais anticorpos e células de defesa para os pulmões. Se mesmo assim a infecção persistir, algo incrível pode acontecer: o sistema imunológico passa a jogar contra você. Ele perde a mão e desencadeia um fenômeno, conhecido como tempestade de citocinas, que lesiona tecidos e obstrui os alvéolos pulmonares – até que a vítima morre sufocada. Não pela ação direta do vírus (que, nesse estágio da doença, já foi contido), mas pelo descontrole do próprio sistema de defesa.

Desde o início da pandemia, vários estudos foram demonstrando que há uma relação direta, e intensa, entre a tempestade de citocinas e as mortes por Covid-19. Um dos mais impressionantes, que acompanhou 235 pacientes internados na UTI do maior hospital de Dubai (1), constatou que 95% deles apresentavam sinais típicos desse fenômeno – quanto mais acentuados, menor a chance de sobrevivência. Mas por que a Covid tem o poder de descontrolar o sistema imunológico, uma máquina afinada ao longo de milhões de anos de evolução? E como ela faz isso? A ciência está começando a descobrir as respostas – e elas são surpreendentes.

Como vencer uma infecção

Para vencer uma infecção, o corpo faz duas coisas: neutraliza os vírus com anticorpos e mata as células infectadas. Tudo isso vira lixo, que alguém precisa recolher depois. A tarefa cabe aos macrófagos, os “garis” do organismo. Mas a Covid também interfere com eles. Outro estudo da Faculdade de Medicina da USP de Ribeirão Preto, coordenado pela bióloga Larissa Cunha, constatou que os macrófagos que fagocitam (engolem) células infectadas pelo Sars-CoV-2 ficam alterados: perdem a capacidade de engolir mais células, deixando de fazer seu trabalho, e começam a liberar citocinas (9)  – o que contribui para o descontrole do sistema imunológico.

Os macrófagos também são o elemento central de um fenômeno diabólico: a “potencialização dependente de anticorpos” (ADE, na sigla em inglês). Nesse processo, alguns vírus se aproveitam de uma particularidade do sistema imunológico – e o transformam numa arma, extremamente eficiente, contra o próprio organismo. É o que acontece com a dengue, por exemplo.

Que ela é transmitida pelo mosquito Aedes aegypti, todo mundo sabe. Mas você sabe qual vírus esse inseto carrega, e é efetivamente responsável pela doença? Ele se chama Denv, e tem quatro subtipos: Denv-1, Denv-2, Denv-3 e Denv-4. Quando alguém é infectado por um deles, e tem dengue pela primeira vez, a doença geralmente se manifesta com sintomas moderados (cansaço, febre, dor no corpo) e o vírus acaba eliminado pelo organismo. Você desenvolve imunidade àquele subtipo do vírus – mas, eis aqui o pulo do gato, somente a ele.

Vamos supor que você pegue Denv-1, se recupere e depois venha a ser infectado por Denv-3, por exemplo. O organismo vai produzir anticorpos, só que eles não neutralizam o Denv-3 (afinal, foram desenvolvidos para combater outro subtipo, o Denv-1). Os anticorpos até se conectam ao vírus, mas não bloqueiam seus pedacinhos mais críticos, que ele usa para se acoplar a células humanas. Por isso, o vírus continua ativo e infectante.

Só que os macrófagos não percebem isso: eles “acham” que os vírions (as unidades) de Denv-3 foram neutralizados pelos anticorpos, e simplesmente engolem o conjunto – querem fazer seu trabalho e levar o lixo embora. E aí algo terrível acontece: os macrófagos passam a transportar o vírus pelo organismo e também protegem o invasor, impedindo que ele seja enxergado e atacado pelo sistema imunológico.

É como um filme em que os bandidos roubam os carros dos policiais. Depois de um certo tempo, os vírions saem dos macrófagos e a infecção recomeça. Agora bem mais forte, distribuída por vários pontos do corpo. Essa é a tal potencialização dependente de anticorpos (ADE). Os vírus da dengue, da aids e da gripe são capazes de desencadeá-la. E alguns coronavírus, como o Sars-CoV-1, o Mers e o FCoV (que provoca uma doença fatal em felinos) também.

Há suspeitas, ainda não confirmadas, de que o Sars-CoV-2 possa fazer o mesmo – e a chave disso estaria, justamente, na reação imunológica violenta que ele provoca. “Quando você tem um estímulo muito forte, muito inflamatório, as células B, que produzem os anticorpos, podem acabar não tendo tempo para amadurecer e gerar anticorpos de qualidade. Acaba saindo um anticorpo ruim, que gruda do mesmo jeito no vírus, mas sem conseguir neutralizá-lo”, explica o imunologista Rafael Polidoro, pesquisador de pós-doutorado da Universidade de Indiana (EUA).

Essa transformação dos macrófagos em “cavalos de Troia”, que passam a espalhar a doença pelo corpo em vez de combatê-la, talvez não se limite a infecções virais. Em junho deste ano, cientistas do hospital Mount Sinai, um dos mais importantes dos EUA, descobriram que o tipo mais comum de câncer de pulmão (o “carcinoma de não pequenas células”, ou NSCLC) também é capaz de cooptar os macrófagos – e usá-los, nos primeiros estágios da doença, para se multiplicar mais facilmente nos tecidos pulmonares (10). Os macrófagos acabam protegendo as células tumorais, evitando que elas sejam atacadas (e eliminadas) pelo sistema imunológico.

Isso é uma má notícia, mas também tem seu lado positivo: abre caminho para o desenvolvimento de novos tratamentos, potencialmente mais eficazes, contra esse tipo de câncer. A tempestade de citocinas, o aprimoramento dependente de anticorpos e a Síndrome Inflamatória Multissistêmica Infantil (MIS-C), principais consequências imunológicas do coronavírus, também podem ser tratadas ou simplesmente evitadas, freando a circulação do vírus. Mas, mesmo depois que a pandemia terminar, continuaremos convivendo com outra grande questão relacionada ao sistema de defesa do organismo: as doenças autoimunes.

Tanto fatores genéticos quanto ambientais, muitos deles ainda pouco compreendidos, interagem para produzir uma variedade imensa de problemas de saúde nos quais o sistema imunológico reage de maneira descontrolada ou começa a destruir células do próprio organismo. Na primeira categoria estão as diferentes formas de alergia, das alimentares à asma e à dermatite atópica (que afeta a pele). Todas elas envolvem essencialmente uma resposta inflamatória desproporcional quando o corpo entra em contato com o chamado alérgeno – que pode ser poeira, pólen ou um saboroso camarão na moranga, entre diversos outros. No segundo caso incluem-se as doenças autoimunes propriamente ditas, uma lista com mais de uma centena de enfermidades capazes de afetar profundamente a qualidade de vida de quem as tem, e até levar à morte. 

Pense, por exemplo, na diabetes tipo 1, em que o sistema imune resolve se voltar contra as células beta do pâncreas – justamente as responsáveis por produzir insulina, a molécula que regula os níveis de açúcar no sangue. Antes que fosse possível produzir insulina em grandes quantidades, esse problema frequentemente matava crianças e adultos jovens (como a mãe do escritor J.R.R. Tolkien, autor de O Senhor dos Anéis, que morreu aos 34 anos, em 1904).

Já na doença celíaca, o organismo perde a capacidade de tolerar a presença do glúten (componente de cereais como o trigo) e reage danificando o revestimento do intestino delgado, o que atrapalha a absorção de nutrientes. É por isso que os celíacos precisam tirar o glúten da dieta (para pessoas que não têm a doença, ele é perfeitamente seguro, ao contrário do que dizem certos modismos nutricionais). Também existem doenças inflamatórias intestinais crônicas, como a colite ulcerativa e a doença de Crohn.

O sistema nervoso tampouco está a salvo desse tipo de guerra civil dentro do organismo. Na esclerose múltipla, a vítima é a bainha de mielina, revestimento dos neurônios que, em condições normais, ajuda a aumentar a velocidade da transmissão de impulsos elétricos ao longo dos “fios” das células nervosas. Quando a bainha de mielina é danificada, o resultado são sintomas como visão dupla, problemas de coordenação motora, fraqueza muscular e dor crônica.

No caso de outra enfermidade, o lúpus eritematoso sistêmico, os efeitos podem se manifestar no sistema nervoso também – incluindo episódios de ansiedade e depressão –, mas, como indica o próprio nome da doença, os sintomas costumam ser sistêmicos, em diversos lugares do corpo. Pode se formar uma área vermelha no rosto e no nariz, a chamada erupção malar (ou “asa de borboleta”). São frequentes as dores nas juntas; podem ocorrer ainda anemia e problemas no coração, rins e pulmões.

Apesar da tremenda variedade de sintomas e causas que acabamos de mencionar, muitas dessas enfermidades possuem intrigantes pontos em comum. Os primeiros sinais, por exemplo, podem ser muito parecidos, independentemente da doença (e pouco específicos, o que pode dificultar o diagnóstico): fadiga e mal-estar, febre baixa e persistente, manchas vermelhas na pele, dores musculares.

Também existe uma associação entre diversas doenças autoimunes e o surgimento de câncer, provavelmente porque reações inflamatórias intensas e persistentes possam acabar danificando o material genético das células – e dar origem a tumores. É mais ou menos o mesmo princípio que costuma aumentar o risco de câncer em locais do corpo que ficam sofrendo repetidas lesões ao longo do tempo (como o pulmão de um fumante). Paradoxalmente, em alguns casos, o efeito é o inverso – menor chance de câncer –, talvez porque o sistema imunológico hiperativo aumente sua vigilância também contra o início de tumores.

Somadas, as doenças autoimunes afetam uma parte considerável da população mundial. Só nos EUA, estima-se que esse número esteja em torno de 25 milhões de pessoas (não há estatísticas comparáveis no Brasil, mas tudo indica que também seriam dezenas de milhões de casos). E há boas razões para acreditar que a proporção de afetados por esses problemas esteja crescendo.

É o que indica um estudo (11) dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, que analisou mais de 14 mil pacientes americanos para quantificar a presença dos chamados ANAs (anticorpos antinucleares). O nome é esquisito, mas quer dizer simplesmente que esses anticorpos atacam o núcleo das células humanas – algo que, de modo geral, é ruim. A presença de ANAs no corpo é considerada um sinal de problemas autoimunes.

O estudo mostrou que, entre 1988 e 1991, 11% das pessoas tinham ANAs. A porcentagem cresceu para 15,9% entre os anos de 2011 e 2012. Parece pouco (mesmo que, em números absolutos, seja muita gente: 41 milhões de americanos, ao todo, carregam esses anticorpos), mas o aumento não ocorreu de forma igual em todas as faixas etárias. Nas pessoas entre 12 e 19 anos, a elevação foi muito maior: quase 300%.

Esses dados confirmam a percepção dos médicos em geral, que têm visto um aumento expressivo desses problemas – tanto as doenças autoimunes propriamente ditas quanto as diversas formas de alergia – ao longo das últimas décadas. A questão é saber por que diabos isso está acontecendo agora, levando em conta que o aumento em si certamente não tem causas genéticas (o genoma das populações humanas não teria como mudar de maneira tão significativa em apenas uma ou duas gerações).

Uma possível explicação, ainda muito popular, é a chamada “hipótese da higiene”. Grosso modo, a ideia é que o estilo de vida moderno, no qual predominam ambientes urbanos limpos, alimentação industrializada e pouco contato com animais e com a terra, entre outros fatores, teria reduzido nossa exposição a micro-organismos. Isso estaria deixando o sistema imunológico sem muito o que fazer – até que ele se voltaria contra o próprio organismo.

No papel, isso parece fazer um bocado de sentido, mas as evidências a favor da hipótese da higiene são fracas ou inexistentes, diz a imunologista Cristina Bonorino, professora da UFCSPA (Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre). “No caso das alergias, há evidências de que o contato com parasitas [vermes, por exemplo] pode ser benéfico. Mas em doenças autoimunes isso não tem nada a ver”, afirma. Ou seja: o excesso de limpeza não tem o poder de desencadear reações autoimunes – e, portanto, não explica o aumento delas nas últimas décadas. “Não há relação com a hipótese [da higiene]. Já tirei esse slide das minhas aulas faz tempo”, brinca.

Há outros suspeitos, claro – o estresse, a falta de sono e o fumo também podem desregular o sistema imune. Mas um desses fatores adicionais tem sido investigado mais intensamente pelos cientistas, em parte porque sua presença atingiu proporções globais mais ou menos ao mesmo tempo que a das doenças autoimunes. Estamos falando da obesidade, uma situação que corresponde, entre outras coisas, a um estado constante de inflamação no corpo. O tecido adiposo (gorduroso) do organismo, aliás, produz suas próprias citocinas – também chamadas de adipocinas –, e diversos estudos mostram uma associação entre a obesidade e diversas alergias e doenças autoimunes.

Se tudo isso parece complicado, é porque é mesmo. “É importante deixar de pensar no sistema imunológico apenas como um sistema bélico”, diz Verônica Coelho, pesquisadora do Laboratório de Imunologia do InCor (USP). “Ele é muito mais do que isso. É o sistema de vigilância e manutenção do equilíbrio entre os vários tipos de células e moléculas do organismo.”

Nosso sistema de defesa não serve só para nos proteger de ameaças externas. Também é o responsável por evitar ataques internos, permitindo que todos os elementos do corpo humano coexistam em paz – e transformem o que poderia ser uma briga com trilhões de participantes na máquina biológica mais complexa que existe.

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Fontes

1. Prediction of Cytokine Storm and Mortality in Patients with COVID-19 Admitted to ICU: Do Markers Tell the Story? R Nadeem e outros, 2021. 2. Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus-Induced Lung Epithelial Cytokines Exacerbate SARS Pathogenesis by Modulating Intrinsic Functions of Monocyte-Derived Macrophages and Dendritic Cells. T Yoshikawa e outros, 2009. 3. Lung under attack by COVID-19-induced cytokine storm: pathogenic mechanisms and therapeutic implications. C Pelaia e outros, 2020 4. Age-dependence of the 1918 pandemic. G Woo, 2018. 5. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. RECOVERY Collaborative Group, 2020.

6. Thromboembolism risk of COVID-19 is high and associated with a higher risk of mortality: A systematic review and meta-analysis. B Clary e outros, 2020. 7. Prothrombotic autoantibodies in serum from patients hospitalized with COVID-19. J Knight e outros, 2020. 8. Acute Heart Failure in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in the Context of Global SARS-CoV-2 Pandemic. D Bonnet e outros, 2020.

9. Efferocytosis of SARS-CoV-2-infected dying cells impairs macrophage anti-inflammatory programming and continual clearance of apoptotic cells. L Cunha e outros, 2021. 10. Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells. M Merad e otros, 2021. 11. Increasing Prevalence of Antinuclear Antibodies in the United States. F Miller e outros, 2020.