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Cada vez mais gente toma. Mas a ciência ainda não sabe o principal: se eles realmente funcionam. E um novo remédio, polêmico e ultrapotente, coloca fogo na discussão

Texto: José Francisco Botelho | Edição: Ricardo Lacerda e Bruno Garattoni | Design: Estúdio Nono | Fotos: Thomás Arthuzzi


Havia duas semanas, Paulo não conseguia ouvir música. Ou melhor: até ouvia, mas não sentia nada. Era como se as canções que antes apreciava não passassem de barulho. A falta de prazer não se limitava aos ouvidos. Ver filmes, ler livros, passear, conversar com amigos – tudo isso lhe parecia cinza e sem gosto. Além disso, não conseguia se concentrar no trabalho e dormia mal. Uma sensação de desespero e tristeza o perseguira o tempo inteiro, sem alívio, por 14 dias seguidos. Nada de terrível lhe acontecera recentemente para que se sentisse assim tão mal. Após intenso sofrimento, a ideia de acabar com a própria vida não soava absurda.

Felizmente, Paulo procurou a ajuda de um psiquiatra. Pela quantidade e duração dos sintomas, ele recebeu o diagnóstico de depressão. O médico receitou 20 miligramas de fluoxetina – a substância mais usada no combate aos transtornos depressivos. O efeito, contudo, não foi imediato. Na primeira semana, Paulo sentiu apenas efeitos colaterais, como dores de cabeça, boca seca e diarreias. Na segunda semana, a cabeça parou de doer, a boca voltou a salivar normalmente, o sistema digestivo parou de surtar. Mas o humor seguia o mesmo.

Foi só na terceira semana que os efeitos desejados começaram a aparecer. Primeiro, surgiu uma brecha na muralha de tristeza: ele já não se sentia miserável o tempo todo. Pela quarta semana, as ideias de suicídio se dissiparam. Lá pela sexta, a atenção e a memória começaram a voltar ao normal. Porém, Paulo continuava apático: a sensação de que vivia num mundo cinza permanecia. Foi apenas depois de um mês e meio de tratamento que, antes de dormir, Paulo arriscou-se a pôr uma música para tocar. Em alguns segundos, descobriu-se balançando a cabeça ao ritmo da melodia e chegou a sorrir.

João passou por uma situação parecida, mas com final diferente. Chegou ao médico com sintomas semelhantes aos de Paulo e recebeu a mesma prescrição. Mas João, na verdade, não tinha depressão. Ele sofria de transtorno bipolar. A pessoa nessa condição alterna, ao longo da vida, momentos de depressão e de euforia, cujas crises podem variar em intensidade, frequência e duração.

Como na psiquiatria não existem biópsias nem exames, os diagnósticos são feitos pela observação de sinais e sintomas – e sempre há o risco de se chegar a uma conclusão imprecisa. Após alguns dias de tratamento, João começou a ser assolado por pensamentos rápidos e simultâneos, como se dois filmes passassem ao mesmo tempo em sua cabeça. Tornou-se agitado, andando, mexendo-se e falando mais que o normal.

Amigos e parentes notaram que a conversa com João ficou desconexa e incoerente, saltando de um assunto para outro de maneira arbitrária. Ele gastou mais do que tinha, comprou coisas desnecessárias, e chegou a fechar um péssimo negócio. Sentia-se cada vez mais estranho, com os pensamentos acelerados e difíceis de controlar – e uma angústia cada vez maior. João tentou se matar. Felizmente, não conseguiu, e foi consultar outro psiquiatra. Descobriu que estava sofrendo um episódio maníaco – um dos possíveis efeitos de uma prescrição equivocada de antidepressivos.

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(Tomas Arthuzzi/Superinteressante)

Paulo e João são personagens hipotéticos. Suas histórias, entretanto, ilustram como os antidepressivos agem na mente humana, e como podem sair pela culatra. Ao contrário da tristeza passageira, a depressão é uma doença séria, com base em disfunções neurológicas – embora também possa ser desencadeada por fatores como eventos traumáticos e estresse. O ex-primeiro-ministro britânico Winston Churchill, célebre deprimido, descreveu-a como “um cão negro” que segue seu dono aonde quer que vá.
Hoje o problema afeta mais de 320 milhões de pessoas no mundo, ou 4% da humanidade. No Brasil, são 11,5 milhões de depressivos. Há menos de um século, acreditava-se que os sintomas da depressão só poderiam ser tratados por meio de psicanálise. Até que a descoberta dos antidepressivos, na década de 1950, mudou a maneira como a ciência lida com o cão negro que ronda a mente humana.

Apesar do uso generalizado, a forma como os antidepressivos funcionam no cérebro ainda é, em parte, um mistério. Quase todos os antidepressivos conhecidos agem sobre as monoaminas, substâncias bioquímicas que funcionam como neurotransmissores – ou seja, meios de comunicação entre os neurônios. Mas a relação exata entre as monoaminas, os sintomas depressivos e os modos de tratá-los ainda é objeto de estudos.

Em 2019, um novo avanço – e um novo enigma – veio se juntar ao jogo de descobertas e dúvidas que envolve a depressão e as drogas usadas para combatê-la: em fevereiro, a Food and Drug Administration (FDA, a Anvisa dos Estados Unidos) aprovou o uso de uma substância chamada escetamina para o tratamento de depressão refratária, como a doença é chamada quando deixa de responder a dois ou mais remédios. A maioria dos antidepressivos aumenta os níveis de serotonina no cérebro. Mas a nova droga age sobre outro neurotransmissor: o glutamato.

Cerca de 320 milhões de pessoas sofrem de depressão em todo o mundo, de acordo com um relatório de 2017 da Organização Mundial da Saúde (OMS).

Um detalhe crucial: a escetamina leva apenas de duas a quatro horas para fazer efeito. “Há muitos anos não havia uma novidade significativa no tratamento da depressão, e a escetamina agora traz algo que nenhum remédio conseguira antes: um início de ação extremamente rápido”, diz Daniel Martins de Barros, professor do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP.
A escetamina é a maior novidade desde o lançamento da fluoxetina, em 1986. Mas também traz consigo polêmicas e riscos – e eles não são pequenos. Na história dos antidepressivos, aliás, isso é o que não falta.

Míssil nazista

Em fevereiro de 1952, um fotógrafo da agência de notícias Associated Press visitou o hospital Seaview em Staten Island, Nova York, para registrar o efeito aparentemente milagroso de um novo remédio contra tuberculose. No quarto reservado a casos graves, quase todas as camas estavam vazias. Os antigos ocupantes dos leitos, que meses atrás mal conseguiam caminhar, agora estavam andando pelos corredores, conversando, jogando cartas ou até dançando. O fotógrafo chegou a registrar um baile improvisado no corredor do hospital. A inusitada melhora, que pegou os próprios médicos de surpresa, era resultado de uma pequena pílula branca chamada Marsilid, nome comercial da iproniazida.

A história da iproniazida é um exemplo daquilo que alguns cientistas chamam de serendipity – a descoberta casual de um novo uso em uma velha droga. Durante a Segunda Guerra Mundial, a Alemanha nazista utilizou grandes quantidades de um químico chamado hidrazina como combustível para seus mísseis V2. Com o fim do conflito, os mísseis caíram em desuso, e o novo governo da Alemanha Ocidental distribuiu (ou vendeu muito barato) enormes estoques de hidrazina a laboratórios dentro e fora do país. Na época, a demanda por novas substâncias para testes era gigantesca. Por isso, a década de 1950 ganhou fama como a Era de Ouro da psicofarmacologia.

Em 1951, dois laboratórios americanos haviam descoberto que a hidrazina era muito efetiva no combate à bactéria que causa a tuberculose. Daí nasceu a pílula receitada aos pacientes em Staten Island. O que ninguém imaginava, até então, é que a iproniazida também pudesse ter uma ação tão poderosa sobre o humor. A princípio, isso foi tratado como efeito colateral. Até que diversos cientistas e psiquiatras passaram a fazer estudos sobre a influência da substância em pacientes que não tinham tuberculose, mas eram melancólicos e apáticos. Os resultados foram melhores que qualquer outra droga até então usada para tratar o humor.

Em 1957, a iproniazida passou a ser receitada especificamente para casos de depressão, tornando-se o primeiro antidepressivo vendido comercialmente. Ao que se sabe, o termo “antidepressivo” foi usado pela primeira vez pelo psiquiatra Max Lurie em um estudo sobre os efeitos da iproniazida, em 1953. Mas o nome demorou a pegar: no início, o termo mais usado para essa nova categoria de medicação era energético psíquico.

Antes disso, não existia um remédio eficiente contra os sintomas da depressão. Desde a década de 1930, psiquiatras testavam tratamentos com substâncias como o ópio e as anfetaminas. Todas, entretanto, tinham eficácia limitada. O ópio diminuía a ansiedade e a angústia, mas não eliminava as ideias de suicídio. Já a anfetamina, receitada a Winston Churchill, agia da forma contrária. Apesar do combate à apatia, seus efeitos estimulantes eram intensos demais e duravam apenas algumas horas. Tanto o ópio quanto a anfetamina tinham um problema maior: eram altamente viciantes.

Na primeira metade do século 20, o tratamento antidepressivo mais eficiente era a terapia convulsiva – ou seja, a indução de convulsões corporais por eletrochoques. “A descarga elétrica tem um efeito no cérebro semelhante ao botão RESET num computador. Não se sabe exatamente por quê, mas a convulsão artificial é eficaz contra os sintomas da depressão e, por isso, foi usada a partir da década de 1940”, explica o psiquiatra e terapeuta comportamental Salmo Zugman, da Universidade Federal do Paraná (UFPR).

Antidepressivos não substituem a psicoterapia.
A chave para a cura pode ser a combinação dos dois.

O eletrochoque ainda é usado em casos que não respondem a nenhum remédio, mas os pacientes são anestesiados e amarrados, para evitar que se machuquem. Naquela época, essas precauções não eram tomadas: durante as convulsões, os pacientes às vezes sofriam com contusões e até mesmo quebravam ossos. A terapia do eletrochoque logo ganhou uma reputação assustadora e brutal. Não é de espantar, portanto, que o energético psíquico tenha feito sucesso imediato. Apenas em 1958, mais de 400 mil pessoas tomaram a pílula branca que prometia tratar a depressão. Nos anos seguintes, seriam desenvolvidos outros remédios semelhantes à iproniazida, como a niamilida e a fenelzina.

Enquanto a iproniazida passava de remédio antitubercular a antidepressivo, outra serendipity acontecia na Europa. Em 1956, o psiquiatra suíço Robert Kuhn fez testes com uma droga chamada imipramina, derivada de uma substância desenvolvida para tingir tecidos. Kuhn desconfiava que a imipramina fosse eficaz contra a esquizofrenia, mas acabou descobrindo que funcionava melhor com pacientes deprimidos. “Os lamentos e os soluços desapareceram. A depressão, que se manifestava por meio de tristeza, irritação e um sentimento de insatisfação, deu lugar a emoções amigáveis, alegres e acessíveis”, relatou Kuhn no Congresso Mundial de Psiquiatria de Zurique, após observar os efeitos da substância em 40 pacientes. A droga, que chegou às farmácias da Europa na primavera de 1958, foi o primeiro dos antidepressivos tricíclicos – assim chamados devido à sua estrutura química, formada por três anéis de carbono.

Todos esses remédios foram descobertos por acaso: faltava agora descobrir como e por que faziam o que faziam. E aí começou uma odisseia de experimentos sobre o funcionamento dos antidepressivos no cérebro – que continua até hoje. Já na década de 1950, cientistas passaram a observar a ação da iproniazida e dos tricíclicos no cérebro de ratos e perceberam que ambos os tipos de substância agem sobre as monoaminas. A descoberta foi crucial no desenvolvimento da geração seguinte de antidepressivos.

Para entender o que isso significa, precisamos explicar como funcionam os neurônios, essas 86 bilhões de células do sistema nervoso que se assemelham a tijolos vivos e fazem do cérebro uma das mais complicadas maravilhas da natureza.

Chave, bomba e espingarda

Para não perdermos a metáfora, imagine o seguinte: uma parede cujos tijolos não chegam a encostar uns aos outros, mas se comunicam por meio de substâncias químicas. Essa parede é o cérebro. O espaço entre dois neurônios se chama fenda sináptica, e a comunicação que ocorre entre eles é a sinapse cerebral.

Certas monoaminas, como a serotonina e a dopamina, funcionam como chaves químicas enviadas de um neurônio a outro, através da fenda sináptica. A chave enviada pelo primeiro neurônio se encaixa em uma espécie de ignição na superfície do segundo, ativando o tijolinho. Cumprida sua função, a chave precisa ser retirada do buraco. E isso ocorre de duas maneiras. O neurotransmissor pode ser destruído por enzimas chamadas oxidase A e oxidase B – como um ácido dissolvendo a chave encaixada na ignição. Ou então a chave é chupada de volta ao primeiro neurônio, por uma espécie de bomba sugadora: a proteína de recaptação.

Pois bem: examinando o cérebro de ratos, cientistas notaram que a iproniazida e seus assemelhados inibiam a ação das oxidases. Por isso, foram chamados de inibidores da monoamina oxidase – a sigla em inglês é MAOIs. Já os antidepressivos tricíclicos diminuem a ação da bomba que suga uma monoamina – a serotonina. Por isso são chamados inibidores de recaptação. Essa descoberta levou a uma hipótese levantada em 1969: no cérebro deprimido, ocorre uma destruição ou recaptação exagerada de serotonina, e a falta dessa substância afetaria o funcionamento dos neurônios e causaria a depressão. Os MAOIs e os tricíclicos inibem o processo de destruição ou recaptação da serotonina, e por isso aumentam a quantidade desse neurotransmissor no cérebro. De alguma forma, os neurônios funcionariam melhor.

Mas tudo o que se descobre por acaso pode ter perigos escondidos. Os efeitos adversos das primeiras gerações de antidepressivos às vezes eram tão perigosos quanto a própria depressão. A iproniazida, grande pioneira, teve vida comercial curta. Alguns pacientes, após consumirem queijo, vinho ou chocolate, experimentavam picos de pressão alta. É que além de aumentar o nível de serotonina e dopamina no organismo, a iproniazida também aumentava o efeito da tiramina, substância presente em vários alimentos. Ao comer uma fatia de queijo ou beber uma taça de vinho, o paciente sofria uma espécie de overdose que podia levar à morte. Por causa do chamado “efeito queijo” e outras complicações, vários MAOIs foram tirados do mercado ainda na década de 1960.

As consequências adversas dos tricíclicos apareceram em seguida: problemas intestinais, urinários e cardíacos, pressão baixa, náuseas, vômitos e outras complicações. “Imagine que você tenta acertar um alvo com uma espingarda de boca larga, que dispara vários projéteis ao mesmo tempo, sem precisão. Você vai acabar acertando o alvo, mas também acertará o que estiver ao redor”, afirma Zugman.

O próximo passo na história dos antidepressivos foi o desenvolvimento de uma espingarda de precisão: um remédio que acertasse o alvo, sem chamuscar a parede ao redor. Em julho de 1972, o laboratório americano Eli Lilly apresentou uma nova droga, a fluoxetina, que prometia agir de forma mais específica. Após mais de uma década de testes clínicos, a substância foi aprovada pela FDA em 1987 e chegou às prateleiras das farmácias em forma de uma pílula verde e branca. Seu nome comercial ganharia proporções míticas: Prozac.

Era de Ouro

A carreira do Prozac foi meteórica. A fabricante o apresentou como um remédio que cumpria a função dos antidepressivos clássicos, sem a maioria dos efeitos colaterais. O mundo inteiro, a começar pelos EUA, partiu com sede ao pote. Em 1990, a fluoxetina já era o medicamento mais receitado na América do Norte. Em 1994, tornou-se a segunda droga mais vendida no planeta. O Prozac entrou na cultura popular. Em 1994, a jornalista americana Elizabeth Wurtzel descreveu em cores sublimes sua experiência com o remédio da moda em seu best-seller, Prozac Nation: “Certa manhã, acordei e realmente senti vontade de viver. Era como se o miasma da depressão tivesse desaparecido, da mesma forma que a neblina se dissipa nas ruas de San Francisco enquanto o sol se levanta”.

Vários novos antidepressivos, com ação semelhante à fluoxetina, foram desenvolvidos por companhias farmacêuticas. Trata-se dos chamados inibidores seletivos de recaptação de serotonina (a sigla em inglês é SSRIs), como o citalopram e a paroxetina. Os SSRIs bloqueiam a reabsorção de serotonina pelos neurônios. Assim, aumentam os níveis desse neurotransmissor na fenda sináptica, o que nos dá a sensação de bem-estar. Os tricíclicos também fazem isso, mas não são seletivos: agem sobre várias outras substâncias e causam mais efeitos colaterais. Já os MAOIs inibem a ação da monoamina oxidase, que remove várias substâncias além da serotonina, e têm efeitos colaterais ainda mais fortes.

Entre 1988 e 1994, o número anual de consultas a psiquiatras em todo o mundo passou de 10,9 milhões a 20,5 milhões. E as prescrições de antidepressivos em geral foram de 40 milhões por ano, em 1988, a 120 milhões em 1998 – em apenas uma década. De 1999 a 2014, as prescrições aumentaram em 65% só nos EUA, sendo que 13% dos americanos acima de 12 anos já usaram algum remédio do tipo. Embora os SSRIs ainda dominem o mercado, o aumento de prescrições nas últimas décadas também inclui antidepressivos das gerações mais antigas.

Por causa disso, alguns dos MAOIs não caíram em desuso: a niamilida, por exemplo, segue sendo comercializada. E a amitriptilina, um tricíclico, está entre os antidepressivos mais usados no Brasil. “Nem todos os pacientes respondem aos inibidores seletivos de serotonina. Por algum motivo, certas pessoas só sentem o efeito dos tricíclicos. Em outros, só os MAOIs funcionam”, explica o psiquiatra Emmanuel Kanter. Segundo ele, o médico age por eliminação: quando um tipo de remédio não tem a ação esperada, passa a outro – e assim por diante.

Por mais paradoxal que pareça, a era dourada dos antidepressivos não trouxe o fim da doença. Segundo dados de 2017 da Organização Mundial de Saúde (OMS), a depressão cresceu em 15% desde 2007 e deve se tornar a doença mais incapacitante do planeta até 2020. Isso sem mencionar aqueles 30% de pacientes que não reagem a nenhum tratamento – os chamados pacientes refratários. Além disso, a turma da fluoxetina não cumpriu totalmente sua promessa de cura indolor. “Os inibidores como o Prozac realmente têm menos efeitos colaterais que os tricíclicos”, afirma Zugman. Eles não afetam o coração, por exemplo, e provocam menos sonolência e sedação. “Mas apresentam alguns efeitos adversos, cuja importância somente ficou clara depois que já estavam no mercado.” Entre as complicações possíveis causadas por Prozac e cia., a mais célebre é a perda de libido. Também podem provocar alguns problemas semelhantes aos dos tricíclicos, ainda que em menor grau – como prisão de ventre e queda da pressão arterial.

No Brasil, 5,9% da população tem depressão.

Além disso, até hoje a ciência não explicou por que todos esses remédios levam tanto tempo para funcionar. Estudos mostram que a quantidade de serotonina e dopamina na fenda sináptica aumenta logo após a ingestão do remédio. Ainda assim, a melhora no humor leva semanas para aparecer. Dúvidas assim levaram alguns pesquisadores a questionar a própria eficácia dos antidepressivos. É o caso de Irving Kisrch, diretor associado do Programa de Estudos de Placebo e professor de medicina em Harvard. No livro The Emperor’s New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth (“As novas drogas do imperador: explodindo o mito dos antidepressivos” – sem tradução no Brasil), de 2009, ele argumenta que os antidepressivos têm o mesmo efeito que pílulas cheias de açúcar. Combinando os resultados de 38 estudos realizados com esse tipo de droga, Kirsch chegou à conclusão de que 75% dos resultados positivos podiam ser explicados pelo chamado “efeito placebo” – como é conhecida qualquer melhora causada pelo poder da sugestão psicológica.

“Vários fatores interagem para produzir o efeito placebo, como as crenças e expectativas do paciente e sua relação terapêutica com o médico”, diz Kirsch. “O efeito pode ser duradouro: alguns estudos mostram que se estende por seis meses, um ano ou até mais.” Outros especialistas, entretanto, opinam que o efeito placebo não pode explicar o funcionamento prolongado dos remédios. “Por causa do alto custo, a maior parte dos estudos de eficiência dos antidepressivos são feitos por um período breve. Num período mais longo, vê-se uma diferença maior entre o efeito antidepressivo e o efeito placebo”, afirma Kanter.

Irving Kirsch sustenta que a depressão não é causada por um desequilíbrio químico, e afirma inclusive que as famosas serendipities do século passado podem ter sido interpretações equivocadas. “Aqueles pacientes tratados para tuberculose, na década de 1950, não eram clinicamente deprimidos. Relataram ter sentido euforia como efeito colateral, e daí se especulou que os remédios podiam ser usados como antidepressivos”, opina. Para o professor de Harvard, nenhuma pílula é capaz de espantar o cão negro da melancolia. “Com frequência, a depressão é uma reação normal a circunstâncias terríveis. Um modo de tratá-la é a psicoterapia. Outros meios incluem a amizade e o apoio emocional.”

Pesquisadores, no entanto, continuam em busca da próxima geração de antidepressivos – que talvez não venha na forma de uma pílula perfeita, mas em jatinho no nariz.

Do Vietnã ao spray nasal

Se você costuma ver filmes sobre a Guerra do Vietnã, deve ter se deparado com alguma cena mais ou menos assim: um soldado é baleado ou pisa numa mina na floresta e cai gritando no solo; em seguida, um companheiro puxa a seringa de um kit médico e crava nele uma injeção que o acalma. Se em vez de um filme estivéssemos diante de uma cena real, a substância na seringa provavelmente seria a ketamina – ou cetamina, o anestésico mais usado pelo exército americano no Vietnã. Desenvolvida em 1962, a ketamina é um anestésico de ação rápida usado não apenas em campos de batalha, mas também em cirurgias e no tratamento de queimaduras, em humanos e animais. Na época em que era usada para analgesia de soldados, teriam ocorrido as primeiras observações de seu efeito benéfico no humor dos pacientes. “Como boa parte das descobertas da psiquiatria, foi por acaso”, diz Zugman, da UFPR.

Após a guerra, o uso da ketamina foi estritamente controlado, por causa de seus intensos efeitos colaterais. “A ketamina faz com que os pacientes se sintam desconectados do ambiente, apesar de estarem acordados. Eles se sentem incapazes de controlar seus próprios corpos, incluindo a capacidade de falar e se mover”, explica Edna Pereira, diretora da Divisão de Toxicologia na Universidade de Maryland, EUA. Em estudos feitos nas décadas de 1980 e 1990, pacientes relataram efeitos como ouvir vozes e sons inexistentes, além de experimentar a sensação de que partes do corpo mudavam de tamanho ou se transformavam em borracha ou madeira. Alguns sentiam estar flutuando, diziam enxergar formas geométricas brilhantes ou sentiam o corpo se misturar ao de outras pessoas.

Há quem goste desses efeitos. A partir da década de 1970, a ketamina foi usada como droga recreativa em discotecas e raves, principalmente nos EUA e no Reino Unido. Roubada de farmácias especializadas e clínicas veterinárias, a substância passou a ser consumida ilegalmente na forma de cápsulas ou tabletes, às vezes misturada com ecstasy. Também pode ser injetada ou cheirada, em forma de pó. Tornou-se conhecida como Special K – apelido da ketamina no mundo dos clubs londrinos.

Estudos da década de 1990 demonstraram que os efeitos alucinatórios da ketamina começam de cinco a dez minutos após o uso e duram geralmente uma hora. Mas houve casos em que se estenderam até o dia seguinte, e um paciente teve alucinações por um mês inteiro. Às vezes, o uso pode levar ao vício. Por isso, a ketamina é listada pelo governo americano na chamada categoria 3, que inclui drogas com potencial moderado de dependência física e psicológica, como a codeína e os esteroides anabólicos. Segundo um relatório da OMS, o potencial de vício é maior entre pessoas deprimidas ou com ideário suicida – precisamente porque, além das alucinações e viagens fora do corpo, a droga pode causar uma sensação de felicidade. Por outro lado, não há registros de pessoas que tenham sofrido de crise de abstinência após abandonar o consumo. Em suma: ela vicia, mas não tanto quanto heroína e cocaína.

Enquanto clubbers e estudantes viajavam sob os efeitos dissociativos da ketamina, cientistas testavam-na em ratos para saber mais sobre sua ação no cérebro. O primeiro estudo em pacientes humanos foi realizado na Universidade Yale, nos EUA, em 2000. Seis anos depois, cientistas em Maryland cravaram o tempo de ação antidepressiva da ketamina: o efeito surge duas horas após a aplicação e dura em média sete dias. Além disso, o teste surtiu efeito em pessoas que não reagiram a outros remédios. Nesse estudo clínico, 71% dos pacientes refratários responderam à ketamina em 24 horas, e 35% mantiveram a resposta por uma semana. “A descoberta da rápida atividade antidepressiva da ketamina inclusive em pacientes que sofrem de depressão refratária aos tratamentos clássicos é considerada revolucionária”, afirma Edna Pereira, da Universidade de Maryland.

A ketamina, no entanto, jamais foi aprovada para uso como antidepressivo. O Spravato, desenvolvido pela Janssen Pharmaceutical Companies, da Johnson & Johnson, tem como composto principal uma parte da molécula da ketamina: é a escetamina. O medicamento, usado em forma de spray nasal, começou a ser desenvolvido em 2013 e foi aprovado em março de 2019 pela FDA. A droga foi submetida a quatro estudos envolvendo 1.700 adultos com depressão resistente – em que o paciente não responde a dois ou mais tratamentos com remédios antidepressivos orais.

Nem sempre a pessoa fica triste ou abatida. A doença pode se esconder atrás de uma máscara sorridente. A cada duas pessoas com depressão, apenas uma procura ajuda.

Em um estudo de curto prazo, por exemplo, 52,5% dos pacientes apresentaram melhora na doença em quatro semanas. Em outro, de longo prazo, as pessoas que haviam usado o Spravato por um mês tiveram redução de 51% no risco de recaída ao continuar usando o medicamento (combinado com outro de uso oral) por quatro meses ou mais. Na votação da FDA, o representante dos consumidores se opôs à autorização, alegando que os testes foram insuficientes. “A velocidade da aprovação foi pouco usual, mas algumas drogas têm entrado nessa via mais rápida”, diz Daniel Martins de Barros, da USP.

A opção pela forma de spray nasal acontece pela maior facilidade de absorção do princípio ativo, evitando que seja metabolizado pelo intestino e pelo fígado. A droga também poderia ser injetada na veia. Ao contrário dos antidepressivos tradicionais, ela não age sobre as monoaminas, mas sobre o glutamato – o que pode explicar sua rapidez. “O glutamato tem ação em todo o cérebro, agindo com maior abrangência nas redes de comunicação neuronais. Já as monoaminas são produzidas apenas em partes específicas do cérebro, tendo ação mais limitada e menos potente nas respostas neuronais”, afirma, em nota, o laboratório Janssen.

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(Tomas Arthuzzi/Superinteressante)

No Brasil, o medicamento já foi submetido à análise da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Por enquanto, sua chegada ao País aconteceu apenas para fins de pesquisa, já que há um estudo em andamento envolvendo 11 centros de saúde e 82 pacientes com depressão resistente. A empresa alega que, durante os estudos clínicos feitos nos EUA, os efeitos colaterais se manifestaram por um curto período de tempo após a administração da droga, tendo rápida resolução – ao contrário dos medicamentos de uso diário. Em um dos estudos clínicos com a escetamina, de 20% a 27% dos pacientes sofreram efeitos como vertigem, tontura e distorção das percepções.

Na forma de spray, a escetamina tem seu potencial de abuso reduzido, na comparação com a ketamina – mas, sim, pode causar dependência. Por isso, o uso do produto nos EUA só será feito dentro de clínicas e hospitais, sob supervisão médica. Esses lugares deverão pertencer ao sistema de distribuição restrito da FDA, chamado Estratégia de Avaliação e Mitigação de Risco (REMS, na sigla em inglês). Outro fator que deverá limitar o uso do novo remédio é o preço: de US$ 590 a US$ 885 por dose. Como o tratamento incluirá duas doses semanais, o custo mensal pode passar de US$ 6 mil. Além disso, deve ser acompanhado sempre por outro antidepressivo, pela via oral, e não será permitido que o paciente leve o spray para casa.

Ainda não se sabe exatamente por que a ação da escetamina sobre o glutamato alivia os sintomas da depressão. Para Zugman, da UFPR, a resposta talvez esteja na ligação entre o glutamato e as lembranças armazenadas no cérebro. “As memórias são formadas e armazenadas em sinapses ativadas pelo glutamato, e o medicamento talvez crie uma espécie de filtro”, diz ele. “Na minha opinião, a depressão é uma doença de ativação disfuncional de memórias de eventos negativos. Uma hipótese é que a escetamina bloqueie as memórias ruins e libere as boas.” Por outro lado, a escetamina não age apenas sobre o glutamato; ela também tem outros alvos moleculares.

Ou seja: aquele lugar misterioso, que gera tristeza patológica e suga todo prazer, continua perdido nas profundezas indecifráveis do cérebro. Décadas após a descoberta casual do primeiro antidepressivo, a serendipity provocou uma nova mudança de rumo na turbulenta relação entre o ser humano e seu indesejado companheiro mental – mas ainda vai levar um tempo até pegar o cão negro pelo rabo e descobrir por que o bicho não para de rosnar.