Gabriela Nestal estuda por que alguns pacientes não respondem à quimioterapia

A quimioterapia ainda é um dos tratamentos mais utilizados para o câncer em estágio avançado. Apesar disso, ela é repleta de efeitos colaterais – além da característica queda de cabelo, o paciente pode ter náuseas, diarreia, danos cardíacos, sensibilidade excessiva na pele… E o pior: mesmo após tolerar tudo isso, alguns pacientes acabam não respondendo ao tratamento.

A família de Gabriela Nestal de Moraes tem um histórico de câncer. Isso fez com que ela se interessasse pelo tema durante a graduação em Biomedicina na Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Ela fez sua iniciação científica em um laboratório do Instituto Nacional de Câncer, onde trabalha até hoje. Desde o início da carreira como pesquisadora, Gabriela procura entender por que algumas pessoas são resistentes às drogas quimioterápicas.

Para explicar seu trabalho, precisamos de uma viagem microscópica pelo interior da célula. O objetivo de qualquer tratamento de câncer é fazer com que as células tumorais morram ou parem de se proliferar. E a morte celular acontece por meio de uma cascata de eventos moleculares bem organizados. Afinal, células tumorais são células nossas, e normalmente nosso corpo não pode ficar perdendo células à toa. Elas precisam passar por várias etapas de regulação antes de finalmente passarem desta para a melhor.

A proteína que não deixa morrer…

Algumas proteínas existem para evitar a morte celular, e são justamente elas que Gabriela estuda. Os pacientes que não respondem bem à quimioterapia geralmente possuem grandes quantidades dessas proteínas no citoplasma – e elas impedem mesmo os tratamentos mais pesados de atuar. É o caso da XIAP.

Ao analisar células tumorais em laboratório, a pesquisadora percebeu que algumas pacientes com câncer de mama apresentavam a proteína XIAP não apenas no citoplasma – que é o chão de fábrica da célula –, mas também dentro do núcleo, a central de comando onde fica o DNA. Ninguém sabe como elas chegaram ou o que fazem lá, porque nenhum pesquisador havia investigado isso antes. O que Gabriela notou foi que as mulheres que apresentavam essa anomalia tinham uma piora clínica muito rápida, e acabavam morrendo mais cedo.

Hoje, a Gabriela orienta duas alunas que estudam por que a proteína XIAP se esconde também no núcleo. Por ser uma descoberta muito recente, as pesquisas ainda estão no início. “A gente ainda não sabe exatamente o que acontece, mas quando as proteínas estão com a função, quantidade, ou localização alterada na célula, elas impactam na resposta que as células vão ter ao tratamento”, diz Gabriela.

… e a proteína que deveria matar

A pesquisadora também fica de olho em uma outra proteína chamada FOXK2. A contrário da XIAP, que entra de penetra no núcleo, a FOXK2 de fato faz seu trabalho na central de comando da célula e é esperado encontrá-la ali.

Sua função é atuar como um fator de transcrição. Ela se liga a trechos do DNA (como se estivesse “sentando” na molécula) e regula a expressão dos genes – definindo se eles vão ser mais estimulados (o que significa que a célula vai produzir mais proteínas) ou inibidos.

Em parceria com colaboradores de outros países, Gabriela descobriu que a FOXK2 se liga justamente aos genes que favorecem a morte da célula. “A gente percebeu isso e pensou que ela seria uma ótima proteína pro tratamento do câncer. Se a gente pudesse ativá-la, daria para gerar uma boa resposta no paciente”, diz Gabriela. Sua equipe observou exatamente esse mecanismo in vitro, e aí chegou a hora de verificá-lo em seres humanos.

Calhou que acontecia o contrário. Os pacientes com a pior evolução clínica eram os que tinham a maior quantidade da proteína FOXK2, independentemente de terem recebido ou não tratamento. Era hora de voltar ao laboratório e entender por quê.

A pesquisadora concluiu que, embora a proteína esteja onde deve estar, ela permanece inativa por algum motivo. Em pacientes que não respondem ao tratamento, a FOXK2 nem mesmo se liga ao DNA – simplesmente não funciona. Agora, Gabriela está orientando um mestrado que sugere que a culpa disso possa ser de uma outra proteína, um tipo de quinase. Ela pode estar mascarando o pedacinho da FOXK2 que se liga ao DNA, o que bloqueia a conexão. Além disso, a quinase também evitaria a degradação da FOXK2, fazendo com que ela se acumule na forma inativa na célula.

Uma das possíveis consequências desse estudo é que tornar os médicos capazes de dividir os pacientes em grupos que irão responder bem ou mal à quimioterapia. Se estiver bem claro que a droga não será benéfica para o paciente, os médicos podem optar por não submetê-lo ao tratamento – evitando também todos os efeitos colaterais mencionados no início do texto.

Entender o que acontece com as proteínas dentro da célula também pode levar ao desenvolvimento de tratamentos mais eficazes no futuro, que interferem precisamente nesses mecanismos. No entanto, tudo começa na pesquisa de base. Gabriela Nestal de Moraes pretende continuar estudando essas proteínas e entender o que pode ser feito para que todos os pacientes tenham o melhor tratamento possível para o câncer.