As próximas mutações

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Em laboratório, o coronavírus já demonstrou o chamado escape imunológico: resistência às vacinas. Mas as mutações também podem deixá-lo mais vulnerável. Veja como a genética começa a desenhar o futuro da pandemia – e o que pode acontecer daqui para a frente.

Texto Bruno Garattoni e Eduardo Szklarz
Escultura e fotografia Carlo Giovani
Design Carlos Eduardo Hara

Texto originalmente publicado pela Super em fevereiro de 2021

Em 23 de abril de 1984, o mundo parou para ver uma entrevista na TV. A então secretária de Saúde dos Estados Unidos, Margaret Heckler, anunciava a descoberta do HIV, o vírus causador da aids. “Esperamos ter uma vacina pronta para testes em dois anos”, declarou. 37 anos depois, ainda não chegamos lá. Quase US$ 20 bilhões foram investidos, mais de 30 vacinas chegaram à fase de testes, mas nenhuma funcionou (em 2006, Heckler reconheceu que sua previsão inicial foi um tremendo erro). O HIV acabou sendo controlado por outros meios, com remédios antivirais. Mas agora, com a corrida por vacinas contra o Sars-CoV-2, e o aparecimento de mutações no vírus, essa questão volta ao centro das atenções. Será que o novo coronavírus pode acabar se tornando imune às vacinas? Boa parte dos cientistas acredita que isso pode acontecer; a dúvida é quando. E uma das alterações genéticas detectadas no vírus, a E484K, já deu um sinal especialmente preocupante (mais sobre ela daqui a pouco). Mas, ao mesmo tempo, isso não é tão catastrófico quanto parece.

É difícil desenvolver uma vacina contra a aids por causa de algumas particularidades do HIV. Primeiro, porque ele ataca o sistema imunológico – que é justamente onde as vacinas agem. Segundo, porque é feito de RNA, e os vírus desse tipo costumam apresentar muitos erros de cópia: as mutações. Existem vacinas eficazes contra outros vírus de RNA (o da hepatite A, por exemplo). Mas a enzima que o HIV usa para copiar seu genoma, a transcriptase reversa, é especialmente imprecisa. Por isso ele sofre mutações constantes, mais frequentes que as de qualquer outro vírus conhecido. Isso o torna um alvo móvel, difícil de acertar.

O Sars-CoV-2 não é assim. Embora também seja um vírus de RNA, seu ritmo de mudanças é muito mais lento. “Ele apresenta cerca de duas mutações por mês, contra cerca de 20 do HIV”, diz o microbiólogo Ravindra Gupta, da Universidade de Cambridge. Para se copiar, o coronavírus usa uma enzima chamada “RNA polimerase dependente de RNA”, que também é propensa a erros. Mas ela tem a ajuda da proteína nsp14, que funciona como um corretor ortográfico, eliminando muitos dos erros. Esse mecanismo, aperfeiçoado ao longo da evolução, foi essencial para o desenvolvimento dos coronavírus, formados por cerca de 30 mil “letras” genéticas (mais que o triplo do HIV, por exemplo). Eles são grandes e estáveis.

Só que o Sars-CoV-2 está infectando muita gente, se replicando em escala astronômica (cada 1 ml de saliva chega a conter 10 milhões de unidades do vírus), e isso acaba fazendo com que ele acumule alterações genéticas mais depressa. As mutações passaram a frequentar as manchetes da imprensa nos últimos meses de 2020. Mas o fenômeno não surgiu ali. Começou bem antes.

As rodadas seguintes

Em 14 de dezembro, autoridades inglesas reportaram à OMS a descoberta de uma nova variante do coronavírus: a B.1.1.7. Ela continha 23 mutações, das quais a mais importante é a N501Y (em que o aminoácido asparagina, N, foi substituído por tirosina, Y, na posição 501 da proteína spike). Essa mutação faz com que o vírus se encaixe mais facilmente às células humanas – e, portanto, seja mais contagioso. Uma equipe liderada pelo cientista britânico Nicholas G. Davies, da London School of Hygiene and Tropical Medicine, estimou que a B.1.1.7 seja 56% mais transmissível (5) que outras variantes.

Esse dado é uma projeção matemática, baseada em amostras coletadas pelo país. Mas é preocupante. Segundo o governo inglês, análises estatísticas sugerem que a nova cepa é mais mortal em pessoas acima de 60 anos (entre as quais a taxa de letalidade supostamente cresce de 1% para 1,3%), mas não há um consenso a respeito. Seja como for, só de se espalhar mais facilmente, a B.1.1.7 tende a contaminar muito mais gente – e isso já pode resultar em um número de mortes muito maior (veja quadro abaixo).

A equipe do biólogo Ravindra Gupta, da Universidade de Cambridge, testou a ação da vacina da Pfizer contra a nova cepa (6). Os cientistas coletaram anticorpos de 23 pessoas que tomaram essa vacina, e testaram várias concentrações deles contra a variante B.1.1.7. Resultado: foi necessário usar uma concentração maior de anticorpos para neutralizá-la (se comparada à D614G). Mas a maioria dos participantes do estudo tinha mais de 70 anos, idade em que o sistema imunológico já está mais fraco – e mesmo assim, em todos os casos, os anticorpos eliminaram o vírus. Em janeiro a Pfizer divulgou um segundo estudo (7), feito em parceria com a Universidade do Texas, demonstrando que seu produto é eficaz contra a B.1.1.7. A Moderna Therapeutics (cuja vacina, assim como a da Pfizer, é feita com fragmentos da proteína spike) fez o mesmo.

As vacinas de vírus inativado, como a Coronavac, em tese são menos vulneráveis a mutações – porque elas apresentam o vírus inteiro ao sistema imunológico, que pode desenvolver anticorpos contra vários pedaços dele (não só contra a proteína spike, que tem concentrado a maioria das mutações). A imprensa estatal chinesa noticiou que a vacina BBIBP-CorV, que foi desenvolvida pela empresa Sinopharm e é feita de vírus inativado, se provou eficaz contra a variante B.1.1.7.

Mas a evolução continua – e, depois da cepa inglesa, veio a africana. Em dezembro, autoridades da África do Sul anunciaram a descoberta da variante 501Y.V2, detectada na região turística de Nelson Mandela Bay. A descoberta foi feita pela equipe do brasileiro Tulio de Oliveira, na Escola de Medicina Nelson Mandela, em Durban (8). Assim como a variante inglesa, a africana carrega a mutação N501Y, que aumenta a transmissibilidade do vírus. Não para aí. Ela também possui a modificação E484K, em que o 484^o. aminoácido da proteína spike mudou de glutamato (E) por lisina (K). E é aí que a coisa complica.

Um grupo de cientistas da África do Sul testou a cepa de lá (9) com anticorpos coletados de 44 pessoas que pegaram uma versão antiga do vírus (a D614G). Em quase metade dos casos, 21, “não houve atividade neutralizadora”. O vírus demonstrou o chamado escape imunológico: a capacidade de driblar anticorpos por meio de mutações. “Os dados sugerem que a maioria dos indivíduos infectados por linhagens anteriores do Sars-CoV-2 terão atividade neutralizadora mínima, ou indetectável, contra o 501Y.V2″. Traduzindo: quem já teve Covid pode ser reinfectado pela cepa africana. Não é garantido (afinal, em 23 dos 44 casos testados, os anticorpos foram eficazes contra a nova variante). Mas é uma possibilidade real.

Outros trabalhos chegaram a resultados parecidos. Cientistas do Fred Hutchinson Cancer Research Center, nos EUA, testaram os anticorpos de 17 pessoas que tiveram Covid-19 para medir seu efeito contra novas variantes do vírus (10). Concluíram que “o ponto mais importante é o E484, no qual a neutralização por alguns soros [anticorpos] é reduzida em mais de dez vezes”.

E a mutação E484K já está presente em pelo menos mais uma cepa: a de Manaus. Em 12 de janeiro, cientistas de dez instituições do Brasil e da Inglaterra publicaram um estudo (11) descrevendo essa nova variante, batizada de P.1. Os pesquisadores examinaram amostras coletadas em 31 pacientes, que haviam testado positivo para o vírus entre 15 e 23 de dezembro. 42% das infecções eram por essa nova variante. A cepa de Manaus também já foi detectada no Japão (em quatro pessoas que visitaram o Amazonas), nos EUA, na França e na Itália.

Assim como a cepa africana, ela pode reinfectar pessoas que já tiveram Covid-19. A primeira reinfecção comprovada no Brasil foi relatada em um artigo (12) escrito por cientistas da UFMG, do Instituto D’Or de Pesquisa (IDOR) e da Fiocruz, publicado no começo de janeiro. A paciente é uma profissional de saúde de 45 anos, sem comorbidades, moradora de Salvador. Em 20 de maio do ano passado, foi diagnosticada com um caso leve de Covid-19 e se curou. Em 26 de outubro, voltou a ter a doença, agora um pouco menos leve (teve tosse, dor de garganta e cabeça e um pouco de falta de ar).

Os cientistas constataram que os dois episódios da doença foram provocados por duas cepas diferentes – e a segunda continha a mutação E484K. Em dezembro, pesquisadores identificaram outra variante, a P.2, no Rio de Janeiro. Ela é menos agressiva que a P.1; mas também tem a mutação E484K.

Essa alteração parece ser muito importante para a evolução do vírus. Numa experiência realizada por pesquisadores da Itália e dos EUA (13), amostras do Sars-CoV-2 foram cultivadas em laboratório e testadas com anticorpos extraídos de 20 pessoas. No começo, eles eram totalmente eficazes. Mas, antes que os anticorpos terminassem o serviço e matassem tudo, os cientistas coletavam um pouquinho do vírus, davam tempo para que ele se multiplicasse, e então refaziam o teste. A ideia era simular a evolução natural do Sars-CoV-2. Depois de várias rodadas, e 45 dias, surgiu a primeira mutação relevante, que tornava o vírus um pouco mais resistente aos anticorpos. Aí, no 73^o dia, adivinhe só quem apareceu: a mutação E484K.

Na semana seguinte vieram duas outras mutações, na região N-terminal (NTD) da proteína spike, também encontradas nas cepas inglesa e africana. Essas três alterações geraram uma linhagem “completamente resistente” aos anticorpos originais. “O recente surgimento no Reino Unido e na África do Sul de variantes naturais, com mudanças similares, sugere que o Sars-CoV-2 tem o potencial de escapar da resposta imune, e que vacinas e anticorpos capazes de controlar variantes emergentes devem ser desenvolvidos”, dizem os autores. A mutação E484K também reduz a eficácia dos anticorpos monoclonais (artificiais) usados contra a Covid-19 (Donald Trump, ex-presidente dos EUA, foi tratado com um deles).

Em um teste feito na África do Sul com 2 mil pessoas jovens, a vacina de Oxford não reduziu a quantidade de casos leves e moderados de Covid-19 (como os participantes tinham em média 31 anos, faixa etária em que a Covid severa é menos comum, não foi possível determinar se a vacina perdeu eficácia contra casos graves). A Pfizer e a Moderna anunciaram que suas vacinas se mantiveram eficazes contra a variante africana, mas que ela é um pouco mais resistente.

A Moderna fala, também, num “risco de perda prematura da imunidade às novas cepas [a 501Y.V2 africana e suas derivadas]“. Ou seja, o efeito da vacina passaria mais rápido. A empresa já está desenvolvendo uma versão atualizada – que poderá ser aplicada, caso necessário, após as duas doses da vacina atual. Esse alerta poderá valer, também, para a cepa inglesa. No começo de fevereiro, o governo inglês anunciou que 11 amostras da variante  B.1.1.7 apresentavam uma alteração nova: elas haviam incorporado, também, a mutação E484K.

As cepas contendo as mutações N501Y e E484K deverão eliminar as antecessoras, já que se espalham melhor – e serão a base a partir da qual surgirão as próximas mutações do coronavírus. E a possibilidade de reinfecção por essas variantes traz outro elemento: a coinfecção, ou seja, a mesma pessoa carregar duas cepas ao mesmo tempo no organismo. Isso foi detectado em duas pessoas no Rio Grande do Sul, e também há alguns casos em outros países. Aparentemente, a coinfecção não causa uma Covid-19 mais agressiva (os contaminados do RS, por exemplo, tiveram sintomas leves). Mas, quando duas cepas do vírus entram em contato dentro do organismo, podem trocar elementos genéticos entre si – levando a novas mutações.

Você deve estar pensando: o Sars-CoV-2 não era um vírus estável, que evolui devagar? Como ele pode, em relativamente pouco tempo, se tornar capaz de driblar anticorpos? A possível explicação está numa das características mais intrigantes do vírus: sua capacidade de causar infecção prolongada.