Os perigos dos remédios para dormir

^{Texto: Bruno Garattoni e Eduardo Szklarz | Foto: Tomás Arthuzzi | Design: Carlos Eduardo Hara}

ocê sabe como é. Está cansado, teve um dia daqueles, deita a cabeça no travesseiro para esquecer tudo e dormir. Mas não é o que acontece. Por alguma razão, você não consegue parar de pensar. A sua mente vai acelerando e percorre inúmeros temas, muitos deles envolvendo alguma preocupação: a pandemia, a economia, a sua família, algo do trabalho, mil outras coisas… ou simplesmente a angústia de não conseguir pegar no sono. Você frita na cama por um tempo interminável, que parece atravessar eras geológicas, enquanto tenta se forçar a dormir. Desiste, abre os olhos, checa o horário no celular – e se assusta ao constatar que daqui a pouco já vai amanhecer.   

Todo mundo já teve uma noite de insônia. Acontece. O problema é quando ela se torna crônica – o que tem ocorrido com cada vez mais pessoas. Um estudo realizado pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) com 1.101 mulheres (1) revelou que 32% delas tinham insônia persistente, diagnosticada clinicamente. E essa pesquisa é de 2013: uma época que, comparada a todos os tumultos da vida nos últimos anos, parece um poço de tranquilidade. De lá para cá, o número de insones disparou. “Acredita-se que 60% a 70% da população brasileira tenha alguma queixa em relação ao sono”, afirma a biomédica Monica Andersen, diretora do Instituto do Sono.

E isso tem se refletido no uso de remédios. Entre 2011 e 2018, as vendas de zolpidem, uma das drogas mais usadas para tratar a insônia, cresceram 560% no Brasil (hoje estão em torno de 15 milhões de caixas por ano). Em 2019, o país consumiu 56,6 milhões de caixas de calmantes e soníferos, segundo dados da Anvisa. E a pandemia agravou o fenômeno: em março e abril de 2020, as vendas de clonazepam (Rivotril) cresceram 22% sobre o mesmo período do ano anterior.

O problema é que esses medicamentos têm riscos consideráveis. O uso contínuo de benzodiazepínicos, como o clonazepam, pode causar dependência – e obrigar a pessoa a utilizar doses cada vez mais altas para obter o mesmo efeito. Se tomados em grande quantidade, e misturados com álcool, eles podem matar por parada respiratória (mesmo risco dos barbitúricos, um tipo mais antigo de sonífero). Já as chamadas “drogas z”, como o zolpidem, não apresentam esse risco, mas também viciam. E têm efeitos colaterais insólitos: podem provocar alucinações e desencadear parassonias, um tipo extremo de sonambulismo (mais sobre ele daqui a pouco).

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Até hoje a indústria farmacêutica não conseguiu criar um remédio para dormir que seja realmente seguro e eficaz. Ela continua tentando: sua criação mais recente é o lemborexant, aprovado pela FDA em dezembro de 2019. Ele também é considerado viciante – tanto que sua comercialização, assim como a dos barbitúricos, benzodiazepínicos e das drogas z, é fiscalizada pela Drug Enforcement Agency (a mesma agência que combate o narcotráfico nos Estados Unidos).

Mas por que é assim? Por que, até hoje, os remédios para dormir podem perder o efeito, causar dependência, gerar efeitos colaterais bizarros ou coisa pior? Existe uma resposta – e ela não é muito animadora.

A era dos benzos

Em 1956, o químico polonês-americano Leo Sternbach recebeu uma missão do laboratório Hoffmann-La Roche: desenvolver uma alternativa mais segura aos barbitúricos. Criou diversos compostos, mas nenhum parecia eficaz. Colocou então um deles num vidro, batizou-o de “Ro 5-0690” e o deixou na prateleira, onde foi esquecido. O químico só lembrou do pó branco um ano depois, quando um técnico do laboratório perguntou se podia jogar o vidro fora. Sternbach retomou os estudos, e veio a descoberta: o Ro 5-0690 tinha efeitos hipnóticos, sedativos e de relaxante muscular. Ele chegou ao mercado em 1960, com o nome de Librium.

Começava ali a era dos benzodiazepínicos – o nome faz referência ao benzeno e à diazepina, os dois componentes da molécula. Em 1963, a Roche lançou o segundo “benzo”: o diazepam, com o nome Valium. Foi uma revolução. Os médicos começaram a receitar o remédio, em grande escala, para donas de casa ansiosas, insones ou simplesmente infelizes – isso até inspirou uma música dos Rolling Stones, “Mother’s Little Helper” (1966).

De início, os benzodiazepínicos pareciam totalmente seguros. Os cientistas demoraram 15 anos para decifrar o mecanismo de ação dessas drogas. Como os barbitúricos, elas tornam o cérebro mais sensível ao GABA, mas seu potencial de overdose é bem menor. Entre 1969 e 1982, o diazepam foi o remédio mais vendido nos EUA – com o pico, de 2,3 bilhões de comprimidos vendidos, em 1978.

Na década de 1980, porém, os efeitos colaterais começaram a pesar. Os médicos notaram que os benzos agiam não só no sono, mas também em outras áreas relacionadas ao receptor GABA. Prejudicavam a memória, a concentração e a coordenação motora, por exemplo. Mas o pior é que os pacientes precisavam de quantidades cada vez maiores do remédio para obter o mesmo efeito inicial. “As avaliações de uso e abuso de benzodiazepínicos demonstram claramente que eles produzem tolerância e dependência na administração de curto e longo prazos”, concluiu, já em 1990, um estudo da Universidade Cornell (2).

Hoje, os benzodiazepínicos ainda são muito usados como remédios para dormir – mas isso não é recomendado pelos médicos. “Se você está apenas ansioso, esses medicamentos até conseguem promover o sono. Mas não porque ajam como indutores do sono, e sim porque diminuem esse grau de ansiedade”, diz a neurologista Andrea Bacelar, presidente da Associação Brasileira do Sono. Isso leva a queixas frequentes nos consultórios, de pessoas que não conseguem dormir com esses medicamentos – em alguns casos, só apelando a doses cada vez mais altas. A dependência física também pode se manifestar. “Os receptores [cerebrais] estão ávidos pela substância. Então, no momento em que você não toma, começa a ter síndrome de abstinência”, afirma Bacelar. Os dois problemas se devem a uma particularidade do cérebro.

Se você tem colesterol alto, por exemplo, e toma um medicamento para isso, aquela droga se mantém eficaz a longo prazo – mesmo caso dos remédios para hipertensão, diabetes e quase todas as doenças crônicas. Só que o cérebro é diferente. Ele se ajusta à presença de substâncias estranhas, aumentando ou reduzindo a sensibilidade dos seus receptores químicos. É por isso que, após o uso contínuo, os medicamentos  psicotrópicos – como os remédios para dormir – vão perdendo o efeito e começam a exigir doses cada vez mais altas. É por isso, também, que essas substâncias podem causar dependência: o cérebro se ajusta e passa a precisar delas para funcionar normalmente.

E a síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos é especialmente horrível: sua fase aguda dura vários dias e pode incluir ansiedade, tremores, confusão mental, ataques de pânico e até convulsões – sem falar numa insônia fortíssima.

Nos anos 1990, com a controvérsia começando a manchar a reputação dos benzos, a indústria farmacêutica tentou mais uma vez: e apresentou uma nova classe de medicamentos: os hipnóticos.

Sonhando acordada

Numa noite de setembro de 2007, a australiana Mairead Costigan, de 27 anos, tomou um comprimido de zolpidem e foi dormir. Pegou no sono. Pouco depois, levantou-se da cama e saiu de casa de pijama. Fazia 10 graus lá fora, mas ela caminhou descalça por 15 minutos até a Ponte da Baía de Sydney. Câmeras de segurança que registraram o episódio indicaram que Mairead tinha uma expressão facial vazia, sem nenhum traço de emoção – típica de quem está passando por um episódio de sonambulismo. Mairead, que estava concluindo o doutorado em filosofia e recebera ofertas de emprego das universidades de Oxford e Cambridge, escalou uma mureta e despencou 20 metros até a morte. Ela vinha tomando zolpidem, sob orientação médica, havia nove meses – sendo que a bula recomenda “não exceder quatro semanas de tratamento”.

O sonífero também já foi associado a acidentes em que o motorista não se lembra de ter pegado o carro. E até crimes cujo autor não se lembra de ter cometido. Um artigo publicado em 2013 por três médicos dos EUA relata dois casos do tipo (6). Num deles, uma americana de 62 anos, identificada apenas como “Sra. B.”, matou o marido, atingindo-o no crânio várias vezes com um cano de metal e depois colocando um saco plástico ao redor da cabeça dele. A mulher, que não tinha histórico de agressividade, havia tomado pelo menos quatro comprimidos de zolpidem (não se lembrava ao certo) porque não conseguia dormir. Cinco dias antes, tinha começado a usar também o antidepressivo paroxetina, receitado por um médico.

A Sra. B. ficou em casa cerca de 24 horas após o homicídio. Amigos que falaram com ela pelo telefone a notaram estranha. “Eles ligaram para o 911 ao encontrá-la na banheira segurando uma faca na garganta”, escreveu a psicóloga Cheryl Paradis, da Marymount Manhattan College, em Nova York.

É possível que a Sra. B fosse uma psicopata enrustida, e tenha usado o medicamento como desculpa. Mas a história dela não foi a única. Em 2019, a FDA exigiu alterações na bula do zolpidem, do eszopiclone e do zaleplon, para deixar claro que podem causar “comportamentos complexos de sono”, resultar em “ferimentos graves e mortes”, “após a primeira dose ou após um longo período de tratamento, em pacientes sem nenhum histórico desses comportamentos e mesmo nas doses mais baixas” (7).

O mecanismo pelo qual as drogas z podem desencadear episódios como esses, chamados de parassonias, não é bem compreendido. A pessoa pode andar, falar, comer, dirigir, enviar mensagens ou até fazer sexo num estado entre o sono e a vigília, sem se lembrar de nada disso depois. Esse efeito colateral é raro e, segundo a neurologista Andrea Bacelar, geralmente só acomete quem tem depressão ou transtorno bipolar. “Estamos falando de uma medicação que é segura, sim. Mas que também exige cuidados e uma prescrição bem detalhada”, diz.

Segundo ela, o médico deve manter um olhar atento sobre o paciente, que, por sua vez, nunca deve tomar o remédio antes da hora de dormir – como, por exemplo, às 17h ou 18h. “Ao fazer uso da medicação nesse horário, eu posso induzir o sono, mas com um despertar parcial. Vou dormir pela metade. Terei ondas de sono com ondas de vigília no cérebro. E nesse momento posso ter uma parassonia”, afirma. Como a ação do hipnótico é rápida, ele só deve ser tomado quando a pessoa já está na cama.

Em 2005, surgiu uma nova classe de remédios para dormir: a ramelteona, droga que imita a ação do hormônio melatonina [leia texto abaixo]. Era a primeira vez em mais de 100 anos que um sonífero não mirava o neurotransmissor GABA. Infelizmente, ele se revelou pouco eficaz: com esse medicamento, as pessoas pegam no sono 9 minutos antes, apenas, do que sem ele (8). A busca continuou. Em 2014, a Merck lançou nos EUA o suvorexant, o primeiro inibidor de orexina – um neurotransmissor que foi descoberto em 1998 e está relacionado à vigília. Se você reduzir a ação da orexina, a pessoa fica com sono e dorme.

O remédio era radicalmente diferente de tudo o que surgira antes, e por isso foi recebido com interesse. Em 2020 chegou aos EUA o lemborexant, segundo remédio dessa nova classe (nenhum dos dois está disponível no Brasil). Ambos foram enquadrados pela Drug Enforcement Agency na Categoria IV, de medicamentos com potencial viciante. E o suvorexant tinha outro problema. Uma análise de 2.290 relatos de eventos adversos comunicados à FDA ao longo de um ano revelou (9) que o medicamento estava ligado a 8 suicídios, 11 tentativas de suicídio, e 19 episódios de “ideação suicida” (em que a pessoa cogita se matar).

É um número modesto de casos, e não é exclusividade dos inibidores de orexina. A isotretinoína, por exemplo, usada em casos severos de acne, pode causar ideação suicida – e os antidepressivos também. Nem por isso esses medicamentos deixam de ter sua utilidade. Mas foi uma má notícia para o suvorexant: sua bula, além de alertar sobre a questão do suicídio, menciona o risco de “comportamentos complexos de sono, incluindo sonambulismo, dirigir dormindo e realizar outras atividades sem estar plenamente acordado”, bem como uma assustadora “inabilidade temporária de se mover ou falar (paralisia do sono) por vários minutos quando você está indo dormir ou está acordando.”

A ciência ainda não consegue dominar o sono. Mas a falta dele tem solução. “O maior problema em relação à insônia não é o remédio. É o entendimento [dela]”, diz o médico Nonato Rodrigues, professor da UnB e especialista em medicina do sono. Para ele, o tratamento mais eficaz é a terapia cognitivo-comportamental (TCC), que é feita com um psicólogo e ajuda a modificar pensamentos e emoções. “Toda a literatura [médica] mostra que a TCC, associada com medicação durante algum tempo, é a melhor das escolhas”, afirma.

Em muitos casos, uma simples mudança de hábitos – boa alimentação, exercício, evitar o uso de telas antes de dormir – já resolve. “A ciência é fundamental para acharmos medidas terapêuticas, sejam farmacológicas ou não. Mas também é necessário aceitar que o comportamento influencia diretamente o sono”, diz a biomédica Monica Andersen. Para dormir bem, é preciso viver bem.

Melatonina em comprimidos
Ela funciona? É seguro tomar?

A melatonina é um hormônio que é produzido naturalmente pelo corpo e induz a sensação de sonolência. Nos últimos anos, muita gente começou a tomar uma versão em cápsulas, feita em farmácias de manipulação, para tentar dormir melhor. Ela até funciona, mas só num caso bem específico: em quem tem o chamado “atraso das fases de sono”. Ou seja, aquela pessoa que deita às 22h porque tem que acordar às 6h, mas só consegue pegar no sono bem mais tarde, tipo às 2h. Ela é capaz de dormir bem, só que adormecendo e acordando tarde. “Nesses pacientes, o uso de melatonina já está bem estabelecido”, diz a médica do sono Luciane Mello, do Hospital Federal da Lagoa, no Rio. Mas é só nesses casos. “A melatonina não faz parte do protocolo, para uso como medicamento, em pacientes com insônia”, explica ela. A melatonina só deve ser usada sob orientação médica. Ela tem baixo risco de dependência, mas seu uso indiscriminado pode provocar dor de cabeça, náusea e tontura, entre outros efeitos colaterais.

E os remédios para enjoo?
Eles dão sono – e, por isso, muita gente usa para dormir.

Você talvez já tenha tomado remédios que não são para dormir, mas provocam sonolência.  É o caso do dimenidrinato (Dramin, que evita vômitos e vertigens) e de alguns antialérgicos. Muita gente toma um deles antes de fazer viagens longas, por exemplo. É seguro fazer isso? “Se for de maneira pontual – a pessoa usa um Dramin para dormir num voo, por exemplo –, é pouco provável que haja problema”, afirma a médica do sono Luciane Mello. Isso é muito diferente de usar esses remédios para tentar aplacar a insônia. “Não recomendamos que um paciente tome um antialérgico ou outra medicação sedativa de maneira regular sem uma avaliação prévia. É preciso ver o diagnóstico”, diz Mello. Por mais inocentes que esses remédios possam parecer, seu uso contínuo pode criar problemas. O dimenidrinato, por exemplo, não tem grande risco de criar dependência – mas a bula adverte que pacientes asmáticos, com glaucoma ou doença pulmonar devem ter cuidado, pois ele pode piorar os sintomas dessas doenças.

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FONTES
1. Objective Prevalence of Insomnia in the São Paulo, Brazil Epidemiologic Sleep Study. L Castro e outros, 2013.
2. Benzodiazepines: reconsidered. Adv Alcohol Subst Abuse, N S Miller e M S Gold, 1990.
3. Zolpidem dependence case series: possible neurobiological mechanisms and clinical management. IA Liappas e outros, 2003.
4. Increased risk of hospitalization related to motor vehicle accidents among people taking zolpidem: a case-crossover study. Yao-Hsu Yang, 2010.
5. An update on zolpidem abuse and dependence. Caroline Victorri-Vigneau e outros, 2014.
6. Two cases of zolpidem-associated homicide. C. Paradis e outros, 2012.

7. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requires-

stronger-warnings-about-rare-serious-incidents-related-certain-prescription-insomnia

8. Efficacy and Safety of 6-Month Nightly Ramelteon Administration in Adults with Chronic Primary Insomnia. G Mayer e outros, 2009.

9. ISMP QuarterWatch (2016 Quarter 3 Data). Institute for Safe Medication Practices.