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Maior defensor da cloroquina, médico francês admite erros em estudo

Artigo publicado em março de 2020 por Didier Raoult deu início à defesa do remédio em tratamentos contra Covid-19. Ele admitiu que sua pesquisa não provava nada – mas continua recomendando seu uso.

Por Bruno Carbinatto Atualizado em 19 jan 2021, 20h52 - Publicado em 19 jan 2021, 18h03

Em março de 2020, quando a primeira onda de Covid-19 chegava com força à Europa, uma notícia se espalhou pelo mundo: a cloroquina, remédio anti-malária conhecido há décadas, parecia ser um tratamento eficaz contra a nova doença respiratória.

A conclusão era embasada por um estudo feito por uma equipe francesa, liderada pelo médico Didier Raoult. Ele logo se tornou a figura central entre aqueles que defendiam (e ainda defendem) o uso de cloroquina – e da hidroxicloroquina, um derivado menos tóxico – para tratar a Covid-19, muitas vezes combinada com outros medicamentos. Mas, desde a publicação do tal estudo, cientistas de todo o mundo começaram a notar diversas falhas graves na pesquisa – e alertar que seus resultados estavam simplesmente errados.

Agora, pela primeira vez, Raoult admitiu que seu estudo estava equivocado e que seus críticos estavam certos. Em uma carta publicada no International Journal of Antimicrobial Agents, a mesma revista que publicou o artigo original, a equipe consertou seus dados e admitiu que não houve comprovação de “100% de cura”, como divulgaram anteriormente. “A necessidade de oxigenoterapia, transferências para UTI e óbitos não teve diferenças significativas entre os pacientes que receberam hidroxicloroquina (HCQ), com ou sem azitromicina (AZ), e nos pacientes do controle, que receberam apenas o tratamento padrão”, escrevem.

Entenda o problema

No estudo de março, Didier Raoult e sua equipe administraram hidroxicloroquina a 20 pacientes diagnosticados com Covid-19, ao mesmo tempo que comparavam a progressão da doença nessas pessoas com um outro grupo, de controle, que não recebeu o medicamento. Alguns dos voluntários do primeiro grupo também receberam o medicamento azitromicina.

Os resultados do estudo diziam que todas as 20 pessoas tinham sido curadas – uma taxa de 100%. Na conclusão, a equipe escreveu que “apesar do pequeno tamanho da amostra, nossa pesquisa mostra que o tratamento com hidroxicloroquina está significativamente associado à redução e ao desaparecimento da carga viral em pacientes com Covid-19, e que seu efeito é reforçado pela azitromicina.”

Acontece que uma análise aprofundada mostrava um problemão: o estudo não começou com 20 pacientes recebendo os remédios, e sim 26. Seis pacientes simplesmente foram excluídos da análise final por diversos motivos: um deles simplesmente morreu de Covid-19 no meio do estudo, três tiveram que ir para a UTI para sobreviver, um abandonou o uso dos medicamentos por sentir efeitos colaterais, como náuseas, e um paciente decidiu deixar o hospital.

Cientistas de todo o mundo apontaram que isso era extremamente problemático, já que excluía resultados negativos (como morte ou necessidade de UTI) do grupo que recebeu o medicamento. Assim, fica fácil chegar ao “100% de cura”.

A revista científica que publicou o estudo começou a receber diversas cartas críticas ao seu conteúdo. A de publicação mais recente foi encabeçada pelo cientista americano Jason D. Goldman, que aponta todos os erros da pesquisa, critica seu impacto na opinião pública e resume: “O estudo não atende os padrões para orientar a prática médica”. Além disso, Goldman ressalta que o estudo francês deu pouca importância aos efeitos colaterais da terapia testada.

  • A equipe de Raoult decidiu responder a essas críticas em outra carta, e, pela primeira vez, admitiu as falhas metodológicas graves do estudo. “Concordamos com os colegas que a exclusão de seis pacientes de nossa análise pode ter enviesado os resultados”, escreveram. Após a adição dos dados dos pacientes excluídos, não houve diferenças significativas entre as mortes e a progressão da doença entre os grupos analisados.

    A exclusão deliberada de dados é o maior problema do estudo, mas não é o único. Em medicina, o padrão para se testar se uma terapia funciona é o chamado ensaio clínico randomizado controlado, ou RCT – outros tipos de testes também são válidos, mas o RCT gera as provas mais fortes.

    Nesse tipo de estudo, um número preferencialmente grande de voluntários é dividido em dois grupos, sendo que um receberá a terapia testada e outro receberá placebo. A divisão é feita aleatoriamente (“random”, em inglês, significa aleatório), e, sempre que possível, é duplo-cego, ou seja: nem os pesquisadores e nem os pesquisados sabem qual grupo está recebendo o quê. Isso é feito para evitar enviesar os resultados contra ou a favor da terapia.

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    O estudo francês não foi nada disso. Primeiro porque ele foi feito com poucos voluntários – o que é até compreensível, visto que foi desenvolvido nas primeiras fases da pandemia. Mas ele não foi controlado por placebo, não foi duplo-cego e não foi randomizado. Mesmo se não fosse a exclusão seríssima de dados, seus resultados teriam pouca força de qualquer maneira – poderiam indicar caminhos, mas não provariam nada.

    A insistência na cloroquina

    A carta foi vista por muitos como um “primeiro passo” para trás de um dos maiores promotores da terapia sem evidências usando a cloroquina e outros medicamentos associados, como a azitromicina e o zinco. Seria uma mudança e tanto: foi esse estudo de Raoult usado pelo presidente americano Donald Trump para promover a substância, movimento que foi seguido por Jair Bolsonaro e diversas outras figuras do mundo.

    A FDA, agência reguladora americana, chegou a conceder aprovação emergencial do medicamento para tratar pacientes em estado grave de Covid-19. E diversos médicos começaram a usar a substância, assim como muitos cientistas passaram a testá-la em estudos controlados. Se o francês voltasse atrás em suas conclusões, poderia ser o começo do fim de um enorme movimento pró-cloroquina mundial.

    Mas a verdade é que Raoult não abandonou, nem de longe, a cloroquina. Na mesma carta divulgada, apesar de admitir os erros do primeiro estudo, diz que seus estudos subsequentes são o suficiente para mostrar que a hidroxicloroquina tem redução na letalidade, e que seus críticos estão errados ao afirmar que não há bases científicas para o tratamento. Como referência, cita estudos feitos pela sua própria equipe de Marselha. No Twitter, o médico ressaltou esse posicionamento, falando que outros estudos da sua equipe depois do problemático publicado em março demonstraram eficácia na reduação da letalidade.

    ‘A eficácia do hidroxicloroquina + arzitromicina na redução da duração do transporte viral, demonstrada em nosso estudo IJAA, foi confirmada, com subsequente demonstração de eficácia na mortalidade. Nunca mudamos de ideia.’

    Acontece que esses estudos também têm suas falhas e foram muito criticados por outros pesquisadores. Em entrevista ao jornal francês Le Monde, o também pesquisador do Hospital Universitário de Marselha, Philippe Brouqui, que integrou a equipe do estudo de março, admitiu que “sobre a mortalidade, a equipe não fez um estudo que mostre uma queda definitiva”.

    Na carta divulgada, a equipe também insiste que, depois de corrigidas as omissões do estudo de março, os resultados ainda mostram que “o tempo de internação parece ser significativamente menor em pacientes tratados com hidroxicloroquina do que nos controles”. Mas a palavra “parece” não é a toa: a equipe é cautelosa e reconhece parcialmente que não é possível afirmar com certeza, já que os tempos de hospitalização de quatro pacientes não foram incluídos, já que dois morreram, um saiu do hospital contradizendo as indicações médicas e não havia dados de um quarto.

    Enquanto isso, outras equipes pelo mundo fizeram estudos com metodologias e amostragens muito mais confiáveis (como aqui, aqui, aqui, aqui e aqui, além de vários outros) e chegaram a conclusão de que a cloroquina e a hidroxicloroquina não são eficazes no tratamento ou prevenção de Covid-19. As novas evidências levaram a FDA a revogar a autorização do uso nos EUA, e hoje diversos órgãos de saúde, como a Organização Mundial da Saúde (OMS), o Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA (CDC), a Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI) e a Associação Médica Europeia não recomendam e/ou não reconhecem o uso desses medicamentos no tratamento de Covid-19.

    O papel de Raoult na promoção do medicamento sem evidências fez com que um grupo de mais 500 especialistas entrasse com um pedido de abertura de processo disciplinar contra ele no conselho médico de Bocas do Ródano – a região da França que inclui a cidade de Marselha, onde o médico atua. O grupo alega que Raoult quebrou nove regras do código de ética dos médicos vigente no país. O processo deve avançar neste ano.

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