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Malária , ataque ao mal dos trópicos

A ciência encurrala a malária e pela primeira vez desvenda o genoma de todos os organismo que participam de ciclo de uma moléstia. Será que isso trará a cura para essa doença até hoje tida como invencível?

Quem acredita que o homem é o auge da evolução deveria conhecer melhor os plasmódios, os parasitas que causam a malária. Todo ano, eles infectam cerca de 500 milhões de pessoas – 10% da população mundial – e superam todas as tentativas de eliminá-lo. Ao entrar no nosso corpo, vindo na picada de um mosquito, eles rapidamente se escondem em pontos de difícil acesso às nossas defesas e mudam de lugar e de forma antes de podermos reagir. Parecem estar sempre um passo à frente do nosso sistema imunológico. Tentar pará-los é inútil: eles passeiam por brechas entre nossos tecidos com uma destreza de dar inveja às nossas células e possuem muitas alternativas de ataque, jogando inclusive nossas próprias defesas contra nós. Mesmo depois de séculos de pesquisa, o plasmódio venceu todos os remédios e vacinas feitos para contê-lo.

A malária mata entre 1,5 e 2,7 milhões de pessoas no mundo por ano, cerca de uma a cada 20 segundos, crianças e mulheres grávidas em sua maioria. “É a doença parasitária mais importante do mundo”, afirma o biólogo Hernando del Portillo, da Universidade de São Paulo. Ela é a terceira doença infecciosa mais letal – atrás da tuberculose e da AIDS – mas ameaça diariamente 42% da população mundial e possui um histórico inigualável. Para alguns cientistas, foi responsável por metade das mortes humanas de toda a história, excetuando-se guerras e acidentes. Para piorar, o número de casos por ano está aumentando – no Brasil, eles passaram de 37 mil em 1960 para 615 mil em 2000, infectando mais pessoas no país do que a dengue e a tuberculose somadas.

Há, no entanto, uma esperança. Se o plasmódio pode juntar diversos truques para nos derrubar, os cientistas também estão reunindo várias especialidades para atacar a doença por todos os lados. A estratégia já deu um resultado surpreendente. Em outubro, foi concluído o seqüenciamento do genoma do mosquito Anopheles gambiae – o maior transmissor da doença no mundo – e do Plasmodium falciparum, a principal espécie do plasmódio causador da malária. Somados ao genoma humano, divulgado em 2001, é a primeira vez que se consegue mapear o DNA de todos os organismos envolvidos no ciclo de uma doença. Não foi uma conquista fácil. Ela precisou da colaboração de vários laboratórios americanos e europeus, que haviam inclusive competido em projetos como o genoma humano.

MAPA DE UMA DOENÇA

O mapeamento do genoma do Plasmodium falciparum foi um dos mais difíceis que os cientistas fizeram até hoje. Os problemas começaram na hora de separar os 14 pares de cromossomos, a parte da célula que contém o código genético. A técnica mais utilizada para a divisão é fazê-los se deslocar em uma espécie de gel – os cromossomos mais leves chegam mais longe e podem então ser isolados. Os de número 5, 6 e 7, porém, tinham um tamanho tão parecido que chegaram juntos e precisaram ser estudados como se fossem um só.

Mais problemas durante o seqüenciamento. O DNA é composto de quatro tipos de moléculas, identificadas pelas letras A, T, G e C, que se distribuem de forma mais ou menos proporcional nos seres vivos. Só que, no plasmódio, as letras A e T correspondem a cerca de 82% do genoma, chegando a 97% em alguns trechos. Isso dificultou que os cientistas, depois de terem quebrado o DNA para análise, conseguissem remontá-lo de novo. Como em um quebra-cabeça em que todas as peças são iguais, havia partes que pareciam não se encaixar em lugar nenhum. Até os computadores que buscam padrões nos resultados para impedir erros travaram diante de tanta repetição.

Não espere que a descoberta do genoma traga logo grandes novidades. A pesquisa deu aos cientistas uma enxurrada de dados, mas ainda vai demorar até entender o que significam. O pouco que sabemos, no entanto, já trouxe surpresas. Uma delas é que, em alguns aspectos, o plasmódio é mais semelhante aos vegetais do que aos animais. O genoma permitiu detectar que cerca de 12% das proteínas e todas as gorduras do plasmódio passam por uma estrutura chamada apicoplasto, muito semelhante ao cloroplasto, a organela que nas plantas é responsável pela fotossíntese. Ela provavelmente se originou de algas que serviam de alimento aos ancestrais dos atuais plasmódios e que passaram a fazer parte do organismo deles. “É uma organela importante porque certos antibióticos que agem contra vegetais e bactérias podem destruí-la também”, afirma o biomédico Mariano Zales, da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Os cientistas esperam encontrar outros “calcanhares-de-aquiles” do parasita que facilitem a descoberta de novos medicamentos. “Até então, precisávamos testar as propriedades de milhares de substâncias até descobrir uma que tivesse chances de virar um remédio. Agora podemos fazer o caminho inverso: procurar no genoma quais são os pontos fracos do parasita e analisar os compostos que agem sobre ele”, diz Mariano.

O seqüenciamento do genoma do mosquito pode ir ainda além e ajudar a controlar todas as doenças transmitidas por esses insetos. A espécie seqüenciada, Anopheles gambiae, não existe no Brasil, mas foi escolhida por ser o principal vetor da doença na África, onde ocorrem 90% das mortes por malária no mundo. Comparando seu DNA com o de moscas já mapeadas, será possível analisar como os mosquitos desenvolveram mecanismos para sugar nosso sangue e achar locais apropriados para colocar seus ovos. Além disso, teremos mais recursos para pesquisar por que apenas algumas espécies transmitem a doença e como elas desenvolvem resistência a inseticidas.

O genoma do homem, por sua vez, poderá esclarecer por que algumas pessoas desenvolvem complicações letais e outras nem sentem a doença. Ele também permitirá prever como as pessoas reagirão aos remédios e vacinas que puderem ser inventados.

O MAL HUMANO

Nós convivemos há tanto tempo com a malária que o parasita e o mosquito conseguiram se especializar em seres humanos. Existem mais de 120 espécies de plasmódios. Apenas quatro atacam o homem, mas, com exceção de alguns macacos, não infectam nenhum outro animal. A mesma adaptação aconteceu com o mosquito. “Se colocarmos todo tipo de ser vivo diante de um Anopheles gambiae, ele escolherá o homem para picar”, diz a bióloga Margareth Capurro, da Universidade de São Paulo.

Ao que parece, os primeiros seres humanos já sofriam com a malária. O caso comprovado mais antigo é o de uma criança enterrada perto de Roma no ano 450. Em 2001, cientistas acharam, em meio aos ossos, traços do DNA do plasmódio. Segundo o arqueólogo americano David Soren, que descobriu o esqueleto, uma forte epidemia pode ser um dos fatores que contribuíram para a queda do Império Romano.

“Até o século 20, a malária se espalhava por todas as latitudes, dos países nórdicos até o sul da África e o Pacífico”, afirma o parasitologista Wladimir Lobato Paraense, do Instituto Oswaldo Cruz. A única exceção era o continente americano, que, acredita-se, passou a ter malária apenas com a chegada dos europeus. Foi na América do Sul, no entanto, onde surgiu o primeiro remédio eficaz contra a doença, o quinino, retirado da planta cinchona. Não se sabe quem o descobriu, mas o remédio já era utilizado por índos e jesuítas no Peru quando chegou à Europa no início do século 17. A reação a princípio não foi boa – o quinino precisava competir com remédios mais tradicionais, como cobras, aranhas e olhos de siri, tidos como capazes de sugar os “venenos nocivos” do organismo. A substância porém foi aceita e se tornou, até a década de 1930, o único tratamento eficaz contra a doença.

Sem ele, teria sido impossível para as nações européias fazer colônias em regiões endêmicas na África e no Oriente. Em algumas pessoas, o quinino causava uma febre intensa antes de trazer melhoras. A semelhança entre os sintomas do remédio e do mal que ela curava foi o que deu ao médico alemão Samuel Hahnemann as idéias fundamentais da homeopatia. O gosto amargo do quinino fez os ingleses na Índia misturarem-no com água gaseificada, dando origem à água tônica.

A causa da malária, no entanto, permaneceu desconhecida por até 250 anos depois de descoberto o remédio. Não faltou quem chegasse perto. O Susruta, um texto indiano do século 6 a.C., descreve cinco tipos de mosquito que possuem uma picada capaz de trazer febre, tremores e dor nos membros, entre outros sintomas. Para os babilônios, o deus que trazia as epidemias, Nergal, era retratado como uma mosca.

Mesmo com tantas pistas, a explicação mais aceita para a malária até 1880 eram os “miasmas”, emanações podres do solo e de pântanos. Vem desse conceito o nome malária (de mala aria, “mau ar” em italiano). Para combater esses “vapores maléficos”, os médicos ordenavam a canalização de rios e a construção de redes de esgoto. As medidas sem querer funcionavam – elas eliminavam os locais de reprodução do mosquito – mas às vezes atingiam o exagero. Em 1894, o sanitarista Oswaldo Cruz estudou vários casos da moléstia na cidade do Rio de Janeiro e os atribuiu ao pântano cheio de esgoto que cercava o Jardim Botânico. Ordenou, então, “o aterro total e imediato da Lagoa Rodrigo de Freitas e arredores” – hoje, uma das mais tradicionais paisagens da cidade.

Na mesma época descobriu-se que a malária era causada por parasitas e transmitida por mosquitos. Com dados concretos, as pesquisas sobre a doença floresceram. Uma das descobertas, que ganhou o Prêmio Nobel de medicina de 1927, foi a de que a febre alta trazida pela doença cura a demência causada pela sífilis. Já no final da Segunda Guerra, cientistas americanos inventaram um inseticida barato, eficaz e com um efeito que persistia por meses, o DDT. Também chegaram à cloroquina, um remédio sintético ainda mais poderoso que o quinino.

As novas ferramentas estimularam as ações de combate à malária em todo o mundo. Em 1956, a Organização Mundial de Saúde (OMS) lançou uma campanha internacional para a erradicação da doença, que, no Brasil, teve seu auge no início da década de 70. “Foi a época com menor número de casos de malária por aqui”, afirma o entomologista Ricardo Lourenço, do Instituto Oswaldo Cruz. Além de fumigar as cidades, o governo brasileiro começou a misturar cloroquina no sal de cozinha em áreas endêmicas. O problema é que o consumo do remédio em quantidades abaixo da ideal selecionou os parasitas e deu origem a linhagens resistentes a esse tratamento em todos os continentes. Os mosquitos, por sua vez, não precisaram de mais de sete anos para se tornarem resistentes ao DDT. Nas regiões temperadas e urbanas, o intervalo de tempo sem mosquito foi suficiente para interromper o ciclo da doença – os insetos voltaram, mas o parasita já havia sido destruído. O mesmo não aconteceu em regiões tropicais e pobres.

As casas são muitas vezes cheias de buracos, o que dificulta o uso de inseticidas. Além disso, o inseto encontra condições ideais para se reproduzir, com água parada – que resulta muitas vezes da falta de uma rede sanitária – e calor.

No meio dos anos 60, tornou-se claro que a guerra contra a malária não podia ser ganha. Já que a doença não seria erradicada e estava confinada aos países tropicais, as nações desenvolvidas abandonaram por mais de 25 anos as tentativas de controlá-la. Dos 1 223 novos remédios desenvolvidos entre 1975 e 1996 no mundo, apenas três eram para o tratamento da malária.

O número de casos da doença cresceu muito na última década. Grande parte da culpa é da resistência a remédios e inseticidas, mas existem outros fatores. “Um dos principais problemas foi que áreas endêmicas como a Amazônia sofreram um aumento populacional grande e desordenado”, diz Ricardo. Os investimentos contra a malária aumentaram – em grande parte, graças a uma campanha da OMS para diminuir pela metade o número de casos até 2010 – mas ainda estão muito abaixo do necessário. Gastam-se hoje no mundo cerca de 100 milhões de dólares com a doença, mas a OMS calcula que a prevenção precisaria de mais de 1 bilhão de dólares.

DA SELVA PARA A FARMÁCIA

A situação estaria ainda pior se não fosse a descoberta de novos medicamentos. “O remédio mais potente para malária hoje é a artemisina. Por um acaso, é também o mais antigo”, diz Cláudio Daniel Ribeiro, chefe do Laboratório de Pesquisas em Malária do Instituto Oswaldo Cruz. Esse componente, extraído da planta Artemisia annua, é usado na China há mais de 2 mil anos para curar a febre, mas só foi descoberto pelos cientistas em 1979, quando pesquisadores chineses comprovaram sua eficácia. Devido à rivalidade entre China e Estados Unidos, o remédio demorou mais seis anos para chegar ao Ocidente.

A artemisina não chega a eliminar os plasmódios do sangue, mas diminui a quantidade de parasitas como nenhum outro remédio. Porém, da mesma forma que as outras drogas contra a malária, começam a surgir plasmódios imunes ao seu efeito. “O arsenal de medicamentos está cada vez menor e a resistência, maior”, afirma Mariano. Para os cientistas, a solução é criar combinações de cloroquina, quinina, artesunato, antibióticos e outros compostos. “A chance de que o plasmódio desenvolva resistência a vários remédios ao mesmo tempo é muito menor. Precisamos de um coquetel de medicamentos, como o que existe para o HIV”, diz Mariano.

A forma como foram encontradas a quinina e a artemisina – apropriando-se de receitas tradicionais e transformando-as em remédios – ainda é um caminho para novas descobertas contra a malária. Uma companhia canadense patenteou há seis anos um remédio à base de voacamina, extraído da leiteira, uma planta amazônica utilizada por xamãs para curar febres. Além disso, muitas das principais indústrias farmacêuticas têm laboratórios para estudos de doenças tropicais, e as pesquisas devem se acelerar com o mapeamento do genoma do plasmódio.

MALÁRIA NUNCA MAIS?

Uma pessoa que pegue sarampo ou rubéola desenvolve uma imunidade forte contra a doença pelo resto da vida. Para vaciná-las, basta injetar uma versão atenuada do mesmo vírus e o corpo estará livre da enfermidade para sempre. Essa estratégia não funciona com a mesma facilidade para a malária. Pessoas que vivem em regiões com alto índice da doença podem até desenvolver imunidade, mas só depois de infectadas por repetidas vezes e, mesmo assim, a defesa durará apenas alguns meses se o indivíduo se afastar dali. Mesmo assim, existem evidências de que criar uma vacina contra a malária é possível. Desde 1975, sabe-se que a injeção de parasitas atenuados com radiação consegue proteger pessoas por até nove meses em 90% dos casos. O problema é que os plasmódios só se desenvolvem em sangue humano, o que torna impossível produzir uma vacina como essa em larga escala.

Uma solução é colocar na injeção apenas algumas das proteínas ou aminoácidos do parasita, e não ele inteiro. Para os cientistas, se o organismo desenvolver anticorpos contra uma dessas substâncias típicas dos plasmódios, ele conseguirá reconhecer e combater rapidamente o parasita quando sofrer uma infecção. É possível até que as contaminações seguintes dêem ao nosso organismo mais detalhes sobre o invasor e reforcem a imunidade. A vantagem é que essas proteínas poderiam ser feitas facilmente – o método mais comum é sintetizá-las em laboratório ou adaptar o código genético de bactérias para produzi-las. Já existem mais de 20 compostos em teste, mas antes é preciso superar algumas dificuldades.

A primeira delas está na forma como o nosso sistema imunológico funciona. “O corpo humano, na verdade, não se direciona para identificar nenhum invasor. Ele apenas conhece a si mesmo”, afirma Cláudio Daniel Ribeiro. Com poucos dias de vida, o nosso organismo faz um “levantamento” dos tipos de moléculas que possui e, daí em diante, qualquer parasita que entre no corpo só será identificado quando modificar algumas dessas substâncias. Existem moléculas – conhecidas como antígenos leucocitários humanos, ou HLA – que são especializadas em denunciar essas mudanças. O problema é que diferenças genéticas fazem a eficácia do HLA em delatar proteínas invasoras mudar de pessoa para pessoa. “Proteínas do parasita capazes de imunizar alguns indivíduos podem não ser tão bem detectados por outros”, afirma a imunologista Dalma Banic, do Instituto Oswaldo Cruz.

Outro problema é que o parasita está em constante mutação. “Não existem duas infecções de malária iguais. Cada vez que a pessoa adoece, alguns tipos de genes se expressam de maneira diferente e produzem outras proteínas”, diz Mariano Zales. Além disso, existem várias linhagens de parasitas com características distintas, e encontrar uma substância comum a todas é uma das maiores dificuldades para os cientistas.

Além das vacinas, é possível também controlar a doença modificando geneticamente os mosquitos. “Inserimos neles genes de camundongo que produzem anticorpos e atacam o parasita. O resultado foi que o mosquito deixou de transmitir a doença”, afirma a bióloga Margareth Capurro, chefe do laboratório de mosquitos transgênicos da USP. Em teoria, se soltássemos alguns insetos modificados no ambiente, é possível que eles espalhem os novos genes para toda a população e acabem com o parasita. “Estamos pesquisando esse modelo para saber se ele funciona na realidade. Não sabemos, por exemplo, se os mosquitos transgênicos conseguirão sobreviver e se reproduzir no ambiente”, diz Margareth.

Ainda estamos longe de vencer a doença, mas o grande número de pesquisas nos dá esperança de que a situação pode melhorar. Uma vantagem é que qualquer ação contra a malária tem resultados multiplicados. “Vacinar um grupo diminui o número de parasitas em circulação e salva também outras pessoas não vacinadas”, afirma Cláudio Daniel Ribeiro. Além disso, a malária debilita o sistema imune e, ao ser eliminada, o índice de mortes por outras enfermidades diminui. Existem também ganhos econômicos – a OMS calcula que o produto interno bruto da África seria 100 bilhões de dólares maior se a doença tivesse sido eliminada há 30 anos. Esses fatores contribuem para que qualquer avanço dê ótimos resultados. O mapeamento genético da malária foi uma das maiores vantagens que o homem teve sobre o plasmódio – e sobre as doenças tropicais – em décadas. Agora é esperar até que ele consiga salvar vidas.

Ciclo mortal

Os truques do Plasmodium falciparum, o principal agente da malária, para superar nossas defesas e matar mais de 1 milhão de pessoas todo ano

1 – Ao picar o homem, um mosquito infectado libera com sua saliva milhares de parasitas na forma de esporozoítas. Em cerca de meia hora – tempo curto demais para que nossos anticorpos consigam barrar a invasão –, eles chegam ao nosso fígado, onde atravessam diversas células e se escondem dentro de uma delas. Ainda poderiam ser atacados pelos linfócitos T, mas estes só conseguem se mobilizar a tempo se a infecção não for a primeira

2 – O plasmódio começa a se multiplicar rapidamente dentro das células do fígado. Em pouco mais de uma semana, elas arrebentam e espalham, cada uma, até 30 mil parasitas em um outro formato, chamado de merozoíta. Eles conseguem escapar das nossas defesas ao entrar nas hemácias, as células que transportam oxigênio. Eles também mudam, não se sabe como, o funcionamento das células responsáveis pela imunidade e fazem com que se autodestruam

3 – O parasita se desenvolve nas hemácias. Entre 48 e 72 horas depois, elas se rompem e liberam cada uma cerca de 20 merozoítas, que vão infectar ainda mais células. É quando surgem os sintomas: febre alta, calafrios e suor, resultado da nossa tentativa de combatê-los. A cada novo ciclo de infecção, há uma nova onda de febre e mais células do sangue são destruídas, o que às vezes leva à anemia

4 – O baço elimina as hemácias infectadas mas, para sobreviver, o plasmódio muda a membrana da célula e gruda nos vasos sanguíneos de tecidos como coração, cérebro, pulmão, fígado e placenta. A circulação sanguínea diminui e esses órgãos vitais têm dificuldade para funcionar, o que agrava a infecção e pode levar à morte. Suspeita-se que o sistema imune passe a funcionar de forma errada e piore ainda mais a situação

5 – Depois de vários ciclos de merozoítas, alguns deles deixam de se reproduzir e viram gametócitos, que podem ser machos ou fêmeas. Eles não fazem nada no organismo e são destruídos facilmente se não forem absorvidos na picada de um inseto. Não sabemos o que desencadeia essa transformação, mas já se descobriu que a produção de gametócitos é mais intensa à noite, quando os mosquitos Anopheles costumam atacar

6 – Ao picar uma pessoa infectada, um mosquito leva os parasitas junto com o sangue. Os merozoítas e as hemácias são digeridos mas, se o mosquito for do gênero Anopheles, centenas de gametócitos escapam e se desenvolvem. Os machos ganham flagelos com os quais fertilizam as fêmeas, que dão origem a uma nova célula, chamada oocisto

7 – Os oocistos atravessam a parede do estômago do mosquito e começam a se desenvolver. Eles se rompem e dão origem, cada um, a cerca de mil esporozoítas, que circulam no corpo do inseto até chegar às glândulas salivares. Uma vez lá, é só esperar que o mosquito pique outra pessoa e injete nele a saliva com os parasitas, recomeçando o ciclo

Para saber mais

Na livraria

The Fever Trail, Mark Honigsbaum, Farrar, Straus & Giroux, 2001

Mosquito, Andrew Spielman e Michael D’Antonio, Hyperion, 2001

Na internet

http://www.malaria.org

http://www.who.int/health-topics/malaria.htm

http://www.wellcome.ac.uk/en/malaria/