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Sangue artificial: Engenharia nas veias

As primeiras injeções de sangue artificial em seres humanos prometem, afinal, dotar a Medicina de um recurso tão importante quanto os antibióticos.

Ivan Martins, de Londres

Na minúscula sala do pesquisador Kiyoshi Nagai não há nada que indique a enorme importância do seu trabalho. Compõem a mobília três prateleiras de livros, uma lousa branca com rabiscos em inglês e um computador Macintosh semi-soterrado numa selva de papéis. “Eu não sou muito organizado”, informa o agitado biofísico japonês. Ele é uma das estrelas do Laboratório de Biologia Molecular da Universidade de Cambridge, na Inglaterra, um centro de pesquisas que já produziu três prêmios Nobel e uma lista impressionante de descobertas científicas. Para manter a tradição, Nagai é o responsável por aquela que pode se tornar uma das maiores invenções deste final de século — a do sangue artificial, cuja importância para os médicos equivale à dos antibióticos e anestésicos. Sangue artificial significa sangue abundante e livre da ameaça de doenças como Aids, hepatite B e mal de Chagas. Ele pode representar a diferença entre a vida e a morte para milhares de pessoas que diariamente necessitam de transfusões.

A possibilidade de se ter finalmente obtido êxito nessa linha de pesquisa está chamando a atenção de toda a comunidade científica. E não é para menos: desde a década de 30, tenta-se criar uma substância capaz de reproduzir a principal função do sangue — o transporte do oxigênio. O gás, levado dos pulmões pela circulação, é o combustível que mantém viva cada uma das células do organismo. Isso é possível porque dentro dos glóbulos sangüíneos vermelhos, as hemáceas, existe uma proteína chamada hemoglobina. No ambiente pressurizado dos pulmões, cada molécula de hemoglobina é carregada com oito átomos de oxigênio; mas, ao chegar ao interior dos diversos tecidos do corpo, a pressão do ar se torna menor e daí esses átomos são liberados para consumo das células. Os glóbulos sangüíneos também são responsáveis pela nutrição e pela defesa do organismo; no entanto, a oxigenação promovida pela hemoglobina é a sua tarefa mais urgente. Sem oxigênio, a vida desaparece em minutos.Na cidade americana de Boulder, no Estado do Colorado, uma companhia chamada Somatogen vem realizando, há exatamente um ano, as primeiras experiências em seres humanos com a hemoglobina artificial. Grupos de pacientes estão recebendo pequenas doses dessa substância, para testar sua eventual toxicidade. Se o produto não agredir o organismo, ele será levado a uma segunda batelada de testes, dessa vez para provar que é capaz de substituir o sangue com tremenda eficácia, no trabalho fundamental da oxigenação. Em animais, ao menos, a hemoglobina artificial já mostrou resultados satisfatórios.

“Até agora, as coisas vão bem”, diz Nagai, que acompanha a distância os testes realizados nos Estados Unidos. Seu interesse é lógico: o produto testado é fruto da cooperação de cinco anos entre ele e os cientistas da empresa americana. Nagai construiu, por engenharia genética, uma molécula de proteína que funciona de modo equivalente ao da hemoglobina humana. E os americanos agora tentam transformar a proeza de laboratório em realidade industrial. A Somatogen já investiu 40 milhões de dólares na montagem de uma fábrica de hemoglobina. Se o produto passar nos testes, como se espera, a companhia estará na frente de um mercado mundial estimado em 1,7 bilhão de dólares por ano. Quanto a Nagai, que além de biofísico é um dedicado e talentoso violoncelista, acredita-se que a descoberta o incluirá na lista de candidatos ao Nobel de Medicina. Para quem tem 43 anos e faz pesquisa dez horas por dia desde os 22, a perspectiva é mais que gratificante. “A produção do primeiro sangue artificial traria enorme prestígio ao nosso laboratório”, afirma, transferindo o triunfo pessoal para a instituição inglesa onde trabalha.

O segredo do sucesso de Nagai e seus colegas americanos foi ter vencido dois obstáculos que, até então, eram aparentemente intransponíveis: a toxicidade e a oxidação da hemoglobina. Na realidade, tanto um problema como o outro tinham a mesma razão — a nudez da molécula, ou seja, o fato de não se encontrar dentro de uma célula sangüínea em sua versão artificial. A toxicidade, por exemplo, é uma questão de tamanho, em conseqüência direta dessa nudez. A hemoglobina costuma ser uma molécula grande, composta de quatro subunidades, como uma laranja é feita de gomos. Mas, solta na circulação, ela acaba sendo atacada e reduzida rapidamente à metade do tamanho. Resultado: transforma-se em uma molécula pequena o suficiente para penetrar no tecido poroso dos rins, mas não tão pequena o bastante para sair deles. Por isso, experiências em animais com a molécula de hemoglobina nua sempre resultavam em entupimento dos canais dos rins e, daí, numa terrível intoxicação.

Já o problema da oxidação ocorre porque, dentro do glóbulo vermelho, a hemoglobina está cercada de uma outra molécula, conhecida por DPG, que a obriga a liberar o oxigênio captado nos pulmões, em determinadas condições de pressão. Sem estar agarrada a essa molécula, a hemoglobina artificial tende a reter os átomos de oxigênio, sem entregá-los nos tecidos.

Somadas, a oxidação e a toxicidade implicam na suspeita de que a hemoglobina é incapaz de trabalhar direito fora das células vermelhas do sangue, seu habitat natural. Nagai, no entanto, parece ter conseguido contornar esses dois imensos obstáculos. Para isso, trabalhou nos últimos onze anos reinventando a natureza, através da engenharia genética, o conjunto de técnicas para reproduzir substâncias orgânicas, por meio do implante de material genético em bactérias, por exemplo. Alguns micróbios podem se transformar em verdadeiras fábricas: eles passam a liberar em larga escala aquela substância — geralmente uma proteína —, cuja produção é comandada por genes implantados de plantas e animais. Em 1984, Nagai implantou o gene humano da hemoglobina no código genético de uma bactéria intestinal, a Escherichia coli. O cientista também trocou pedaços do DNA da bactéria, para transformar a síntese dessa proteína numa espécie de prioridade fisiológica, aumentando assim sua produção. O truque foi um sucesso absoluto, mas não resolvia o problema básico: de que vale ter a hemoglobina, se essa substância não transporta oxigênio fora da célula sangüínea?

Daí que o passo seguinte foi alterar geneticamente a própria hemoglobina. Os pesquisadores do renomado laboratório em Cambridge conheciam detalhadamente a estrutura dessa molécula, graças a estudos de cristalografia, conduzidos desde a década de 30. E Nagai, que em 1981 veio de Osaka, no Japão, para a famosa universidade inglesa, sabia que dentro de cada uma das partes da hemoglobina, comparáveis a gomos, o material genético estava distribuído como uma linha embaraçada. Suas análises mostravam ainda que, em duas dessas partes, as extremidades das linhas estavam muito perto uma da outra. O cientista, então, resolveu dar o laço. Soldou as pontas próximas de material genético usando enzimas e, com isso, acorrentou as duas metades da hemoglobina que insistiam em se separar. Melhor, fez isso sem alterar a arquitetura essencial da molécula, da qual depende sua capacidade de captar oxigênio.Uma molécula amarrada desse jeito permanece grande — não é absorvida pelos rins e, daí, não provoca intoxicação. No entanto, ainda não é capaz de largar o oxigênio nas células, porque Ihe falta a DPG. Esse problema, Nagai resolveu com a ajuda da Medicina. Os médicos notam que, em certos tipos de anemia, os pacientes têm células sangüíneas levemente diferentes em relação a pessoas normais. Trata-se de pequenas mutações genéticas, que prejudicam a capacidade de pegar ou de largar o oxigênio.

Há cerca de 300 mutações conhecidas envolvendo a hemoglobina e, em algumas delas, o resultado é uma molécula com tendência maior para liberar o gás combustível do organismo. Ao selecionar vinte dessas alterações genéticas, Nagai e os pesquisadores da Somatogen identificaram uma delas — a Hb Presbyterian —, em que a hemoglobina alterada difere da normal apenas na posição de um aminoácido, numa cadeia em que se enfileiram 145 deles. Essa mudança de local, no entanto, acaba fazendo uma enorme diferença. Porque, ao provocar esse tipo de mutação, os cientistas conseguiram uma hemoglobina artificial que libera o oxigênio mesmo na ausência da molécula de DPG. “No momento, não temos nenhum outro obstáculo para vencer”, diz Nagai, confiante.

Os testes com seres humanos indicam que a hemoglobina artificial, de fato, não adere aos rins nem seqüestra para si o oxigênio das demais células. Apesar disso, pode ser ainda muito cedo para festejar. Isso porque pesquisadores de laboratórios rivais começaram a publicar artigos em revistas especializadas apontando problemas potenciais do sangue artificial. Aparentemente, o mais sério deles diz respeito aos átomos de ferro. Como cada molécula de hemoglobina tem quatro desses átomos em sua estrutura, alguns cientistas temem que a proteína fabricada por engenharia genética, sem a proteção celular, possa causar um derrame desse elemento químico no organismo, cujas conseqüências seriam bem graves. O ferro é um nutriente bastante apreciado por bactérias e sua presença em abundância pode estimular as infecções por esse tipo de microorganismo. “Duvido”, desafia Nagai. “O corpo humano tem mecanismos especiais para retirar o ferro da circulação”, garante o biofísico. Contudo, algo não deixa de ser estranho: os entusiasmados cientistas da Somatogen, preferem fazer silêncio, quando indagados sobre esse assunto específico.